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光动力疗法的发展与现状

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发表于 2005-7-22 13:43:03 | 显示全部楼层 |阅读模式
光动力疗法的发展与现状

刘凡光  顾瑛 解放军总医院


  一、光动力疗法的概念和特点

(一)光动力疗法的概念
    光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)原称光辐射疗法(Photoradiation Therapy,PRT)、光化学疗法(Photochemical Therapy,PCT),它是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。在临床上,光动力疗法通常仅指光动力治疗,而将光动力诊断称为荧光诊断。
    光动力反应的基本过程:生物组织中的内源性或外源性光敏物质受到相应波长(可见光、近红外光或紫外光)光照时,吸收光子能量,由基态变成激发态,处于激发态的光敏物质很不稳定,迅速经过物理退激或化学退激过程释放出能量而返回基态,其物理退激过程可以产生荧光,通过分析荧光光谱能进行疾病的诊断;其化学退激过程可以生成大量活性氧,其中最主要的是单线态氧,活性氧能与多种生物大分子相互作用,损伤细胞结构或影响细胞功能,因而产生治疗作用。
    在光动力反应体系中,物理退激与化学退激是同时存在而又相互竞争的两个反应过程。荧光诊断利用光动力反应过程中相对简单的物理过程,而光动力治疗则是利用其相当复杂的光化学-生物学过程,它的初级反应是光敏化反应,它的次级反大多属于生物化学反应的范畴,随后发生的是一系列生物学反应。
    光动力反应的定义:光动力反应是由可见光、近红外光或紫外光所驱动的,通过生物组织中激发态光敏物质的退激而引发的一系列物理、化学和生物学过程。

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:45:21 | 显示全部楼层

(二)光动力疗法的临床特点

1. 组织选择性好
    组织选择效应是指PDT能在光照区域内较特异地作用于靶组织、靶细胞的现象。这是光动力疗法最突出的优点,可以最大限度地减少重要器官的功能丧失。例如:鲜红斑痣是一种真皮浅层毛细血管网扩张畸形,PDT在去除病变毛细血管网时可以不损伤其上的表皮层和其下的真皮深层,因此不会遗留瘢痕;采用放疗和热疗方法治疗膀胱粘膜的多灶性肿瘤时,由于导致肌层纤维化,经常发生膀胱容量和顺应性降低的并发症,但采用PDT治疗可以避免这种情况。因此PDT特别适用于重要器官的高精度治疗。
2. 作用表浅
    人体组织的光透射性较差。对大多数组织而言,PDT的有效作用深度很难超到10 mm。因此,PDT的主要临床适应症是一些靶组织为“薄层”结构的疾病,如皮肤、粘膜的浅表肿瘤、鲜红斑痣、视网膜黄斑变性、动脉粥样硬化和牛皮癣等疾病。对于深部肿瘤或瘤体较大的肿瘤,必须通过特殊的照射方法加以解决。
3. 对微血管组织的损伤作用强
    血管内皮细胞直接接触血流,细胞表面积大,对光敏剂吸收迅速,在光动力反应中消耗的光敏剂和氧可以得到快速补充,血液中产生的1O2也可以直接损伤内皮细胞膜,所以PDT对微血管组织的选择性好,作用强。因此PDT特别适用于微血管疾病的治疗,如鲜红斑痣、视网膜黄斑变性、食道静脉曲张栓塞治疗后遗留的微血管等疾病;同时也适用于通过破坏微血管可以实现治疗目的的疾病,如肿瘤。
4. 是一种局部治疗方法
    PDT的治疗作用仅限于光照范围内,故只适用于病变范围局限的疾病。例如,PDT具有抗病毒作用,但它只能用于局部病毒感染,如乳头状瘤。
5. 全身副作反应少
    由于PDT是一种局部治疗方法,无明显的全身副作反应,所以特别适用于一般情况差、不能耐受其它治疗方法的患者,并且可以多次重复使用。

[ Last edited by xhxzz on 2005-7-22 at 15:29 ]

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:48:12 | 显示全部楼层

二、动力疗法的历史回顾

(一)光动力疗法的发展简史
    从临床医学的角度纵观光动力疗法的发展历史,大致可以分为四个阶段:
1. 现象探索阶段(二十世纪40年代以前)
    尽管早在4000年前古埃及人就通过口服含光敏剂的植物后照光来治疗白癜风,但有关光动力疗法的科学探索则始于二十世纪初。在二十世纪的前40余年中,人们通过对某些染料(丫啶橙、伊红等)和粗品血卟啉(Hp)的研究,发现了光动力疗法中的一些重要现象、作用和基本规律,为现代光动力疗法奠定了基础。此后,光动力疗法的发展更主要的则是技术方面的突破、应用方法的改进和作用对象的拓展。这一时期的重要事件:
    1841年,Scherer用浓硫酸处理干血粉得到不含铁的代色产物,后来被Hoppe-Seyler称为血卟啉(haematoporphyrin,Hp)。
    1900年,Raab发现丫啶橙(Acridine orange)染色使草履虫发生光敏致死现象。
    1904年,Tappeine首次提出光动力作用(Photodynamic effect)的概念。
    1913年,Meyer-Betz在给自己注射200mg Hp后,发生了强烈的光过敏反应,这一症状持续了几个月。这是人类首次观察到Hp导致人体皮肤的光敏现象
    1924年,Policard首次在肿瘤组织观察到Hp的荧光。
    1942年,Auter和Figge给大鼠注射Hp后,观察到Hp能优先在肿瘤组织等新生组织中富集,当用紫外光照射时肿瘤区产生桔红色荧光,当用日光照射时可以损伤肿瘤组织。这是人类首次发现Hp对肿瘤组织光敏杀伤作用。

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:49:06 | 显示全部楼层

2. 肿瘤诊断阶段(二十世纪50年代 - 60年代)

在二十世纪50年代,人们开始将光动力反应用于肿瘤的早期诊断,称之为肿瘤荧光定位诊断(Tumor-Photolocatization),标志着光动力疗法开始进入了临床实用阶段。同期还研制开发出血卟啉衍生物(HPD)。这是人类在光敏剂研究方面取得的最关键进展,对于PDT的发展和普及产生了至关重要的促进作用。此期对肿瘤的光动力治疗也进行了初步探索,但由于是采用普通光作为光动力反应的激发光源,强度不够,波长也不匹配,始终未能取得重大突破。这一时期的重要事件:
    1955年,Rassmussen-Taxdal[1]给11例肿瘤患者静脉注射总剂量为500-1000mg的Hp,其中8例患者的肿瘤组织中桔红色荧光。这是光动力反应首次用于人体癌症的光动力诊断。
    1956年前后,Schwarty用冰醋酸-硫酸处理市售的Hp二盐酸盐,制备得到一种复杂的混合卟啉制剂,将其称之为血卟啉醋硫酸盐,后来被称为血卟啉衍生物(Haematoporphyrin derivatives,HPD),并观察到HPD在肿瘤组织的荧光定位特性显著好于Hp。HPD至今仍然是临床上使用的主要光敏剂之一。
    1959年,Lipson[2]在硕士论文中首次报告HPD的肿瘤荧光定位诊断特性和光动力杀伤作用显著优于Hp。
    1961年和1964年,Lipson[3, 4]先后报告50例支气管肺癌和食道癌患者的HPD诊断结果,阳性符合率在80%以上,并首次提出“荧光内窥镜诊断”的概念。
    1966年,Lipson首先提出了利用HpD的光敏化作用来治疗肿瘤的设想,并给一位乳腺癌患者进行了光动力治疗,注射HpD数小时后,用白光照射胸壁上的转移乳腺癌,发现肿瘤部分坏死。但此研究结果未能引起人们的关注。
    1968年,Gregorie[5]等报告了对226例肿瘤患者的诊断结果,恶性肿瘤173例(包括乳腺癌、宫颈癌、喉癌、肺癌、基底细胞癌、皮肤鳞癌、食道癌、黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等),其中有132例可以看到典型的桔红色荧光,阳性符合率为76.3%。

[ Last edited by xhxzz on 2005-7-22 at 15:31 ]

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:51:29 | 显示全部楼层

3. 肿瘤治疗阶段(二十世纪70年代~ 80年代)

1960年世界第一台红宝石激光器问世,到70年代已有多种激光器用于临床医疗中。由于激光的单色性好、功率大,故可以更有效地激发光动力反应。激光器的出现不仅改善了光动力治疗的效果,同时也极大地激发起人们对光动力疗法的研究热情,以至于在70年代末至80年代形成了肿瘤光动力疗法的研究高潮,使光动力疗法成为继手术、放射治疗和化学治疗之后治疗肿瘤的又一重要手段。这一时期的重要事件:
    1972年,Diamond[6]等在《手术刀》杂志报道用光照注射过血卟啉的实验动物,导致肿瘤组织坏死。光动力治疗此时才真正引起人们的注意。
    1974年,Tomson[7]将荷瘤小鼠腹腔注射丫啶橙,用488nm波长的Ar+激光照射,除观察到肿瘤特异性荧光外,也发现光动力治疗具有明显的抑肿瘤作用。这是激光首次用于光动力疗法。
    1974年和1975年[8],美国的Dougherty在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》上连续报道以HPD为光敏剂结合红光照射,对乳腺癌、子宫癌、基底细胞癌、鳞状上皮癌等十几种癌症进行治疗,收到良好效果。这些研究结果极大促进了PDT的发展,Dougherty也因此被公认为是肿瘤光动力治疗的先驱者。
    1980年以后,日本东京医科大学早田一博、加藤等人报道用染料激光器为治疗光源,治疗早期肺癌、胃癌、食道癌,癌细胞于二周内全部被杀死,疗效满意。
    1993年4月16日,加拿大健康保护局(The Health Protection Bureau of Canada)宣布,批准光敏素Ⅱ(Photofrin Ⅱ)商品化,用于治疗膀胱癌。
此后日本、美国和欧洲也相继批准了用PDT来治疗一些癌症,如胃癌、肺癌等。至此,光动力疗法正式确立了其在临床应用中的地位。

[ Last edited by xhxzz on 2005-7-22 at 15:32 ]

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:53:33 | 显示全部楼层

4. 临床应用拓展阶段(二十世纪90年代以来)

1990年,国内顾瑛等开始探索用PDT治疗鲜红斑痣,经过系统研究,根据HpD的吸收代谢特点和光敏激发特性,建立了一种全新的治疗鲜红斑痣的PDT方案。该疗法于1991年1月首先在解放军总医院激光科临床应用成功,随后在国内多家医院推广,现已治疗鲜红斑痣患者3000余例,有效率达98%以上,治疗后的病变色可完全消褪,增厚的病变皮肤变平,无疤痕,在十年的随访中未见复发。该疗法开创了PDT治疗非肿瘤疾病的先河,标志着PDT进入了一个新的发展阶段,并于1997年获得中国国家发明奖。
    1995年,视网膜黄斑变性(AMD)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究在美国4个中心同时开展,共观察128名AMD 患者,荧光血管造影结果显示新生血管完全封闭,无典型的荧光渗漏,所有病人的视力有改善。在此基础上进行了Ⅲ期临床研究,共有22个中心同时进行研究,其中11个在美国,2个在加拿大,9个在欧洲。3~12个月的随访的结果显示,PDT治疗不仅能够避免中至重度视力丧失,而且还可以改善视力。2000年,美国食品与药物管理局(FDA)正式批准苯并卟啉衍生物单酸环A(BPD-MA,商品名为Verteporfin)用于视网膜黄斑变性的临床治疗。

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:55:02 | 显示全部楼层

(二)光动力疗法在我国的发展

我国在PDT方面的研究较美国、日本等国起步稍迟,但进步较快。1981年7月北京同仁医院应用北京工业制药研究所研制的HpD和北京市光电子技术研究所提供的激光器,诊治1例左下睑基底细胞癌患者获得成功,从而开创了国内PDT应用的先例。同年北京成立了“北京地区PDT治疗协作组”,共有8家医院参加,在1982年8月至1984年12月期间共采用PDT治疗各种肿瘤患者421例,总有效率达86.7%。PDT诊治肿瘤曾被列为我国“六五”、“七五”科技重点攻关项目。国家投入了大量人力物力,从药物、设备、基础到临床做了大量研究,得到了举世瞩目的成就,同时也加快了PDT专业队伍的建设和相关人才的培养,极大地促进了我国PDT事业的发展和普及。经过多年的协作攻关,我国研制出临床需要的多种激光器,开发出癌卟啉、癌光啉和光卟啉等光敏剂,临床诊治患者达数千例以上,使我国成为开展PDT病例数最多的国家。目前,我国在光敏剂开发、相关基础研究和临床应用等方面已形成自己的特色,某些领域已走在世界前列。

[ Last edited by xhxzz on 2005-7-22 at 15:34 ]

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:56:39 | 显示全部楼层

三、动力疗法的发展现状

(一)光敏剂
1、第一代光敏剂
    HpD是由8种组分组成的混合制剂,其有效成分主要是双血卟啉醚或酯(Dihaematoporphyrin ethers and esters,DHE),约占药物总量的20~30%左右。尽管HpD从70年代末在世界各地被广泛用于肿瘤的光动力诊断和治疗,但在国外一直没有被注册上市。80年代研制的光敏素Ⅱ(Photofrin Ⅱ)是HpD二期精制、提纯以后的产物,DHE等有效成分的含量在80%以上。1993年,光敏素Ⅱ由加拿大QLT公司(Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc)正式投产,商品名为卟非姆钠(Porfimer Sodium)。1994至1997年该药已先后在美国、加拿大、法国、日本、荷兰、意大利、西班牙和德国等国注册上市。随后,部分国家也生产了光敏素Ⅱ类制剂,商品有光卟啉(Photofrin,美国)、光疗素(Photosan,德国),光灵素(Photogem,俄罗斯)和haematodrex(比利时)等等。
    80年代我国先后有三种临床试用的混合卟啉制剂,即癌卟啉(HpD,北京)、癌光啉(PsD-007,上海)和光卟啉(HpD,扬州),其中北京HpD已获得国家新药实验批准文号,商品名为血卟啉钠。国产HpD制剂中DHE等有效成分的含量在25%左右;癌光啉制剂中光敏活性成分的含量在80%以上,与卟非姆钠近似。
    以HPD为代表的混合卟啉类光敏剂属于第一代光敏剂,它们的组分复杂,各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清,占药物总量20~80%以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用,反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。因此,第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳定性都很差,并且容易引起皮肤光过敏反应,避光时间长。此外,混合卟啉类光敏剂

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 楼主| 发表于 2005-7-22 13:58:57 | 显示全部楼层
2、第二代光敏剂
    八十年代以后,第二代光敏剂的开发研究发展迅速,在光敏活性、吸收光谱和组织选择性方面比第一代光敏剂有很大改进。第二代光敏剂都是单体化合物,大多为卟啉类化合物的衍生物,包括卟啉、卟吩、红紫素、内源性卟啉等,其它还有金属酞菁、稠环醌类化合物等。许多第二代光敏剂经过多年的发展已经比较成熟,有些正在进行临床实验,其商品化和临床应用前景非常乐观。

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 楼主| 发表于 2005-7-22 14:00:31 | 显示全部楼层

(1) 国外的第二代光敏剂

① 苯卟啉衍生物单环酸A (BPD-MA)
    BPD-MA是目前唯一被批准应用于临床的第二代光敏剂。它是由加拿大 的QLT公司开发的,于2000年被美国食品与药物管理局(FDA)批准试用于肿瘤和视网膜黄斑变性的临床治疗。BPD-MA的优点是能用于治疗人体内位置更深且更大的肿瘤组织;在靶组织处快速集中,在正常组织处快速清除,药物进入5分钟后即可进行光照,而不象用HpD那样要有两天等待时间;由于吸收快,清除也快,使对皮肤的光过敏性时间缩短为一天,而HpD要持续几周。但由于BPD-MA是源自天然产物的半合成产物,合成过程也比较复杂,总体产率很低,故原料合成的成本很高,同时其成品药物Verteporfin的制剂成本也非常高,所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市场售价要一千美元左右,这就极大限制了其临床应用。目前该药还未在我国注册上市。
② 5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)
    5-ALA是一种内源性光敏剂,其本身不具有光敏活性,它是从甘氨酸合成原卟啉IX(Protoporphyrin Ⅸ, PpⅨ),进而转化成亚铁血红素过程中的一种中间产物。Pp IX有很强的光敏活性,因为是细胞的正常成份,其毒性低,代谢快,避光时间只需1~2天PpIX可在很多肿瘤细胞内选择性聚集,在胃肠道肿瘤内比周围组织浓度高8~15倍,在皮肤乳腺肿瘤内比周围正常组织高10倍左右。635nm波长为5-ALA的最佳激发波长。自Kennedy等人1990年将5-ALA-PDT试用于临床以来,它在临床上治疗皮肤癌、食管癌、胃肠道肿、膀胱癌及肺癌的效果越来越得到肯定,逐步成为研究热点。
③ 间-四羟基二氢卟吩(m-THPC)
    m-THPC的单态氧产率高,在652nm和514nm的光敏化杀伤作用分别是HpD及PhotofrinⅡ的100倍和10倍, m-THPC的肿瘤选择性高,经肿瘤组织选择性摄取后,浓度可达正常组织的14倍。此外,m-THPC在体内代谢快、副作用小,皮肤光敏性低,只需避光10天左右。m-THPC对胸膜瘤、弥漫性间皮瘤、口腔肿瘤、结肠及直肠癌均有良好疗效,并可以有效预防恶性肿瘤的复发。
④ 二氢卟吩 e6 (Chlorin e6)
    二氢卟吩 e6 (Chlorin e6)属叶绿素类新光敏剂,经化学处理后可得到单天冬氨酰基二氢卟吩( monoaspartyl-chlorin e6,Npe6),后者在体内存留时间短,清除快,在波长664nm处有一强吸收峰,几乎不引起皮肤光敏副作用,现已进入二期临床试用。
⑤ 红紫素(purpurins)类光敏剂
    红紫素亦属于叶绿素类光敏剂,它是一个家族,较有代表性的有初红紫素(ET2)、八乙基红紫素(NT2)等。在有些红紫素大环中加一个金属原子形成金属红紫素如含锡的、锡原红紫素(SnEF2),锡八乙基红紫素(SnNT2)等。它们多在650-670nm处有一强吸收峰。红紫素不容于水,可用脂制体、油乳剂或其它包裹复合物的形式输入体内。

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