好医生论坛

 找回密码
 注册

扫一扫,访问微社区

搜索
热搜: 好医生
《好医生论坛》官方微信《好医生论坛》在线购买学分卡《好医生论坛》官方QQ群开通啦
好医生论坛2015年招募版主征集医考骗子电话、QQ号《好医生论坛》新手入门指南
查看: 31149|回复: 9

专家综述:静脉溶栓后出血转化风险预测研究

[复制链接]
  • TA的每日心情
    开心
    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2013-9-21 20:46:02 | 显示全部楼层 |阅读模式

    专家综述:静脉溶栓后出血转化风险预测研究
    中国卒中杂志

    急性缺血性卒中使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗是经过多数临床随机对照研究(RCTs)和大型临床观察性研究证实有效的治疗方法,但其带来的明显增加的出血转化(HT)风险是困扰临床医生的主要问题。尽管HT中的症状性脑出血(SICH)的发生率仅为1.7%~8.8%,但其仍明显高于临床医生可接受的3%左右的SICH风险水平,因而成了阻碍静脉溶栓技术在临床实践中推广的首要原因。


    本文对急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后出现SICH并发症的危险因素及相关预测模型进行综述,通过比较不同的预测模型的特点及其应用价值,以期为临床实践获得可靠的指导急性缺血性卒中治疗决策和选择合适静脉溶栓病例的量化辅助工具。



    SICH的定义及分型

    溶栓后HT指在急性缺血性卒中病例使用静脉溶栓治疗后一段时间内出现的出血性卒中。根据临床表现恶化的有无,可将其分为症状性HT (即SICH)和无症状HT。同样,若根据影像学表现中血肿占位效应的有无,又可将其分为脑血肿形成(parenchymal hematoma,PH)和出血性梗死(hemorrhage infarction,HI) 。由于无症状HT对临床预后通常不会产生明显不良影响,因而研 究者往往只关注可以产生不良临床预后的SICH或有明显占位效应的PH。目前常用的SICH定义包括以下三种标准:


    美国国立神经病与卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)标准、欧洲急性卒中协作研究-II(European Cooperative Acute Stroke

    Study-II, ECASS-II)标准和静脉溶栓实施安全监测研究(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study, SITS)标准。上述SICH定义具体如表1所示。


    表1.症状性脑出血的几个主要定义


    SICH定义类型 时限条件临床条件 影像条件   主要缺陷
    NINDS标准 溶检后36h内任何临床恶化的表现CT显示脑出血 夸大了SICH风险
    SITS标准  溶栓后22〜36 h内相对基线NIHSS增加>4分 CT/MRI显示有占位效应的血肿低估了SICH分析
    ECASS-II 标准溶栓后7d内相对基线或最低NIHSS增加>4分CT显示脑出血时限条件过长  

    多样的SICH定义标准不仅降低了不同研究结果的一致性和可比性,也不利于制订治疗决策及预测临床预后。针对此问题,芬兰赫尔辛基大学的研究者通过对985例急性缺血性卒中静脉溶栓病例的数据库分析了上述3种SICH定义标准对不良临床预后的预测价值,结果发现:ECASS-II标准与3个月的不良临床预后相关性最强,而NINDS标准及SITS标准均有明显局限性。此外,结果还提示96%的SICH发生于静脉溶栓后36h内,因此研究建议可将SICH定义的时限修改为36h。


    随后德国海德堡大学的研究者也证实了ECASS-II标准具有较好的一致性的结论。鉴于上述研究结果,修正时限后的ECASS-II标准,既综合了客观量化的临床及影像学的相关信息,也具有良好的测试者间的一致性,因而可作为临床与科研中广泛应用的SICH定义标准。



    HT的预测模型及危险因素

    目前,静脉溶栓后SICH相关危险因素的证据多来自对静脉溶栓病例数据库的回顾性分析, 均来源于静脉溶栓前获得的临床资料或影像信息。近年来,基于不同静脉溶栓病例数据库 的逻辑回归分析结果建立的多个SICH预测模型巳经相继问世,其中多数模型的可靠性和相关性还获得了外部数据库的进一步验证(表2)。随着静脉溶栓治疗的应用普及和经验积累,研究者对SICH危险因素的认识也趋于细化和精确。本文中对提示SICH的危险因素,按其来源分为临床资料、影像学信息和血清标志物三大类危险因素。其中简单且易于获得的临床资料及影像信息是多因素组合预测模型中的主要指标,而影像学新技术和血清标志物多因缺乏充分证据而未被纳入现有预测模型。


    表2静脉溶栓后症状性脑出血的主要预测模型


    模型名称样本量 SICH定义模型指标数外部验证主要缺陷
    SITS627SITS标准9 暂无未纳入影像信息
    GRASPS 242 NINDS标准6  未纳入影像信息
    SEDAN   974ECASS-II 标准 5  样本量较小
    iScore 686 NINDS标准8未纳入影像信息
    HAT 400 NINDS标准4样本量较小
    Cucchiara等1205 NINDS标准3单中心小样本  


    SITS预测模型

    SITS模型是基于欧洲SITS数据库(样本量为31627例)研发的旨在预测SICH风险和选择合适的静脉溶栓病例的评估工具。该模型涉及8项临床资料指标如:基线NIHSS、基线血糖水平、收缩压、年龄、体重、发病时间、溶栓前抗血小板聚集药物服用情况和高血压病史,其对应的内部数据验证C值为0.70。尽管SICH的不同定义标准可以导致其发生率和预测模型可靠性发生显著差异,但SITS模型对SITS标准、NINDS标准和ECASS-II标准的SICH定义均有较好的适用性,且将SITS模型的总评分为7分(此时对应的SICH风险为平均水平的2倍)作为SICH风险评估的界值。



    GRASPS预测模型

    GRASPS模型由基线血糖水平(Glucose at presentation)、种族(race)、年龄(age)、性别(sex)、基线收缩压水平(systolic blood Pressure at presentation)和基线NIHSS(Severity of stroke at presentation) 6项指标构成,是基于美国的“跟着指南走-卒中”项目的10242例发病3h内的静脉溶栓病例建立的SICH预测模型。其内部数据验证的模型可靠性指标C值为 0.71,而使用NINDS数据库外部验证的C值为 0.68。但此模型未能纳入基线影像学信息,因而影像信息提示SICH风险的作用有可能被忽略,并且该模型首次证实种族差异为SICH风险提示因素。



    SEDAN预测模型

    SEDAN模型由基线血糖水平(baseline blood Sugar)、CT的早期缺血征象(Early infarct signs)、大脑中动脉的高密度征(hyperDense cerebral artery sign on admission CT)、年龄(Age)和基线NIHSS评分(NIHSS on admission) 5项指标组成,为芬兰和瑞士研究者基于一项样本量为974例静脉溶栓病例的队列研究研发的SICH风险评估工具。该模型总分为6分,对应的外部数据验证的受试者工作曲线下面积数值可达 0.77。由于SICH风险与SEDAN评分呈近似线性相关关系,故可利用该模型准确判定具体病例潜在的SICH风险,同时还可根据其SICH风险筛选合适的静脉溶栓的病例。值得注意的是,SEDAN模型纳入了平扫计算机断层扫描 (computed tomography,CT)提供的影像学信息。



    iScore预测模型

    iScore模型(缺血性卒中风险预测评分)系加拿大研究者研发的旨在预测急性缺血性卒中病例出院后30d和1年内的死亡风险评估模型。随后研究者通过内部数据和NINDS数据对其验证,结果提示该模型尚能有效地预测静脉溶栓后的脑出血风险,当急性缺血性卒中病例的iScore>200分时,静脉溶栓不但不能带来3个月后的临床获益,反而SICH的相对风险将增加3倍。相对其他简易预测模型,iScore不仅纳人了年龄、性别、基线 血糖水平、基线生活功能状态和基线卒中严重程度等基线临床指标,还包括卒中亚型、基础心脏疾病(心房颤动和充血性心力衰竭)和其他共存疾病(如癌症和肾功能衰竭)3项相关指标。



    其他多因素组合的预测模型

    上述预测模型多来源于多中心大样本量数据库。此外,还有一些通过较小样本的数据库验证的预测模型。例如溶栓后出血评分(Hemorrhage After Thrombolysis,HAT)模型是根据文献报道的SICH相关危险因素选取模型变量,再经NINDS数据库和作者单中心数据库验证的预测模型,最终确定的变量包括基线NIHSS、基线血糖水平、糖尿病史和颅脑CT的早期缺血病灶范围,对应的预测价值指标C值为0.72。另一个简易模型发现年龄>60岁、基线NIHSS >10分、基线血糖〉8.3 mmol/L和基线血小板计数<150000/mm3是提示SICH高风险的指标,该模型对应的C值为0.69。样本量较小和缺乏外部变量的校正是这些模型的共同缺陷。


    值得注意的是,由于上述预测模型的数据都是来源于队列研究或卒中登记数据库,因而其并不能全面而前瞻性地分析SICH的一些少见危险因素的影响。同样,由于不同人群中危险 因素分布及SICH标准的不一致,这导致具体模 型的适用范围明显受限及预测结果之间的可比性降低。在巳经量化的两大类13项SICH危险因素中,其中只有基线NIHSS评分是所有预测模型的共同指标。而且多数模型中未能纳入影像学信息和血清标志物,这意味着其存在进一步改进的空间。总体来说,标准化的SICH预测模型可以简化急性缺血性卒中的决策程序和有效地指导静脉溶栓治疗。



    其他单个SICH危险因素

    除了上述在预测模型中量化和通过验证的SICH危险因素模型,一些研究结果提示了其他SICH高风险的单个危险因素。这些结果往往来自小样本量回顾性分析,因可靠性存在争议而需要进一步的验证。 但在面对这些矛盾的研究结果时,临床工作者应当避免对其片面的理解。



    临床资料中的单个SICH危险因素

    在临床资料方面的SICH危险因素中,服用华法林病史是否会增加SICH风险是目前的主要争论点之一。尽管NINDS研究的入选标准未除外国际标准化比值(International Normalized Ratio,INR) <1.7的服用抗凝药物病例,但静脉溶栓的另一重要研究ECASS-III基于安全性考虑却将此类病例排除在外。2010年的一项样本量107例的回顾性分析研究率先提出:服用华法林的静脉溶栓病例,即便INR<1.7,其SICH风险仍是未服用华法林组的10倍。随后,另外两个样本量分别为212例和548例的研究得到了服用华法林可增加静脉溶栓后SICH风险的类似结果。而同时期的另外两项研究(样本量分别为1739例和714例)得出了完全相反的结论,服用华法林的急性缺血性卒中病例在INR<1.7条件下不会明显增加SICH的风险。然而, 仔细分析上述5项研究的数据发现:支持服用华法林是SICH的危险因素的3项研究存在目标人群明显不足的缺陷(溶栓前服用华法林的病例总数仅为42例)。


    最近美国“跟着指南走-卒中”项目的一项大样本以SICH为主要终点事件的研究有效解决了目标人群样本量不够的问题(1802例在静脉溶栓前曾服用华法林)。尽管服用华法林组的静脉溶栓患者的年龄更大、有更多共存疾病者和更重的卒中病情,但在基线临床因素的校正之后,静脉溶栓后的SICH、系统性严重出血并发症及住院死亡率两组间差异无显著性。且在INR<1.7的服用华法林静脉 溶栓病例中,其INR值与SICH风险无明显相关。 因此,认为服用华法林(INR<1.7)不是增加静脉溶栓后SICH的危险因素。其他被除外SICH危险因素的临床指标还有溶栓前服用他汀药物病史、基线血脂水平和动脉夹层。


    由此可见,单个临床指标对预测静脉溶栓后SICH风险的帮助不大,而且其具体作用需要大样本研究的证实。



    影像学信息中的单个SICH危险因素

    影像学检查是缺血性脑卒中选择静脉溶栓治疗的重要决策辅助工具,其也能提供预测SICH的有效信息。目前,影像学信息中仅有早期缺血性征象及大脑中动脉高密度征被纳入预测模型,但有文献分析结果提示平扫CT和磁共振弥散成像(diffusion weighted imaging, DWI)梗死体积能更好地预测HT的风险。诸多研究结果提示梗死病灶体积(或其半定量化指标)与SICH有高度相关性,而这种相关性甚至可以表现为在同等程度的非腔隙性梗死中病灶体积较大的右侧半球梗死有更高的HT风险。急性期的灌注影像检查也可能提供预测SICH风险的信息:有研究结果提示磁共振灌注成像病灶内极低脑血容量(cerebral blood volume,CBV)区域的体积>2ml也能高度提示HT; CT灌注成像则可以通过表观通透性参数识别高脑HT风险的病例。其他可以预测溶栓后脑HT风险的影像学信息包括白质疏松程度、早期脑实质内强化信号和延迟的再通等可以反映血脑屏障破坏程度的指标。


    有学者提出:对于上述预测溶栓后HT的新型影像学指标,测定梗死体积和灌注成像指标的证据可靠性较高,因而可作为识别高脑HT的风险和选择静脉溶栓病例的手段,而其他新型影像指标预测脑HT风险的可靠性尚需进一步的研究证实。



    血清标志物中的SICH提示指标

    急性缺血性卒中的血清生物标志物是有望应用于快速诊断卒中、准确预测脑HT风险及临床预后的新型指标。根据其作用机制及临床应用可分为以下几类标志物:中枢神经组织损伤标志物、炎性标志物、血栓形成相关标志物和其他类;按其性质则可分为蛋白类和核糖核酸类标志物。


    目前已经被临床前期研究证实与溶栓后HT风险明显相关的指标主要包括:S100钙结合蛋白B (S100B)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、细胞间纤维粘连蛋白、活化的蛋白C、血管黏附蛋白-1及纤溶酶原激活剂抑制物-1与纤溶蛋白酶活化纤溶抑制剂的比值等。需要指出的是,尽管单项血清标志物可以从病理生理机制方面有效解释血脑屏障(blood brain barrier,BBB)破坏的程度,从而准确地预测脑HT风险,但早期敏感度不够高的缺陷限制了其在临床实践中的应用。


    然而一项多中心前瞻性研究的结果发现:4项血清标志物的组合检测可以明显提高缺血性卒中早期诊断的准确性,而早期发现脑出血的敏感度亦可达94%。因而,血清标志物组合的重点医疗照顾检验方案(point—of—care algorithm)可以有效提高血清标志物诊断卒中和预测HT风险的价值。



    小结

    静脉溶栓治疗是一把双刃剑:每100例静脉溶栓病例中,尽管可有近32例能够从治疗中获得明显的临床获益,但是也有1例因发生SICH而导致严重致残或死亡的不良后果。而有效的SICH风险评估模型可以帮助临床工作者和患者做出正确的治疗决策,从而尽量规避SICH风险和获得更好的临床收益。新型的影像学和血清标志物指标有望进一步完善SICH的风险评估模型。



    本文作者:首都医科大学宣武医院神经内科黄镪,武剑
  • TA的每日心情
    开心
    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2013-9-21 20:47:17 | 显示全部楼层

    [TISC 2013]李小刚:卒中溶栓并发症的处理


    2013天坛国际脑血管病会议缺血性卒中再灌注治疗论坛上,来自北京大学第三医院李小刚教授详细讲解了急性缺血性卒中溶栓治疗并发症,包括脑出血、再灌注损伤、血管神经性水肿、继发栓塞、神经毒性、癫痫发作等临床表现及处理。



    溶栓后再出血

    对于溶栓后再出血的治疗,目前没有特别的干预推荐对有无症状性颅内出血或全身出血的急性缺血性卒中患者的处理建议。在溶栓后突发神经功能恶化的患者中,应怀疑脑出血,尤其是在rt-PA溶栓治疗的第一个24小时以内,复查影像学。目前还没有确切的证据或明确的指南对溶栓后出血患者的处理,缺乏溶栓治疗相关的出血并发症的管理研究。AHA/ASA建议用凝血因子和血小板。输注包含凝血因子VIII和血小板(6-8单位)的冷沉淀物,迅速纠正全身纤溶状态。建议对脑叶出血>30ml和表面内1cm的血块可以行手术治疗。



    动脉再闭塞

    临床前研究显示,再灌注后平均77min出现首次rtPA治疗的血管再闭塞。动脉再闭塞是临床上IVrt-PA治疗的一个重大的潜在的并发症,一个公认的临床恶化和预后不良原因。NINDS研究显示13%的患者在溶栓开始改善后有早期临床恶化,影像证实无ICH发生,这表明可能发生了血管再闭塞。早期神经功能恶化与临床改善的患者相比,动脉再闭塞率分别为75%和22%,IVrtPA治疗后2h内通过TCD可以检测到早期再闭塞,高达12%的患者会发生早期再闭塞。卒中的严重程度、同侧颅内颈动脉严重病变以及高度狭窄都可能会影响溶栓患者动脉再闭塞。


    临床目前尚没有很好地研究措施以防止再闭塞,可以使用实时TCD监测,对识别再闭塞风险的患者可能会有所帮助。早期识别到再闭塞的患者,可以选择动脉内治疗、机械取栓、甚至多模式方式挽救可以治疗的患者。也有研究显示溶栓成功后对立即再闭塞的患者用IV阿昔单抗治疗,或者采用肝素或抗血小板药物可以防止。



    继发血栓形成

    患者血栓溶解变小后,可能出现远端小血管闭塞,导致继发血栓形成,这也是溶栓之后常见的并发症之一。动物实验显示,14%的大鼠会发生继发再栓塞,临床研究显示大动脉血栓溶解后,患者仍有远端血管多发栓塞的症状。特别是心源性卒中患者,尤其需要注意,溶栓之后出现脱落的小栓子可能会流向远端动脉,甚至可能出现心梗。



    血管神经性水肿

    血管神经性水肿也是卒中溶栓治疗常见并发症之一,尽管动物实验没有相关报道,临床研究显示发生率约为1-5%。大部分患者临床表现比较轻微,是短暂的,但严重的口舌水肿可能会堵塞气道、危及生命,需紧急切开。可以采用CT判定水肿是出血引发还是神经源性的。临床上发现使用ACEI药物以及额叶岛叶皮质梗死的患者容易发生血管神经性水肿,因为t-PA产生的血栓蛋白溶酶可刺激激肽原酶释放缓激肽,ACEI可降低缓激肽代谢,导致缓激肽在血管内的聚集,诱发神经源性水肿。


    对于血管神经性水肿的患者,首先要中断输液治疗,考虑使用抗组胺、皮质类固醇药物,对于喘鸣的患者,需使用气管插管。



    再灌注损伤

    溶栓血管再通,血流恢复,氧气、营养物质增加,会产生再灌注损伤,引起自由基产生、血脑屏障破坏以及脑水肿。t-PA本身也可通过蛋白水解酶作用上调MMP9水平,恶化脑水肿,影响神经血管单元。临床上约有28%患者发生脑水肿,10%的患者为严重脑水肿。意识评分较高,脑动脉高密度征或出现早期梗死征像以及时间窗延误的患者更容易出现脑水肿。


    脑水肿影响3个月预后,年轻人发生脑水肿较老年人的危害更大。对于脑水肿治疗,严重者可采用减压手术治疗。



    其他

    动物实验发现rtpa与生理盐水相比会增加脑损伤,与rtpa的神经毒性有关;rt-PA可以透过血脑屏障,诱导神经毒性发生;临床也有学者研究表明血脑屏障的破坏是由于rt-PA的治疗。


    动物实验很少有证据表明t-PA可以引起癫痫;临床研究表明t-PA引起癫痫发作,独立于血管再通和脑出血的因素。t-PA溶栓导致癫痫的机制与t-PA多效性有关。



    总结

    t-PA治疗脑卒中是有效的,但会产生一些并发症,最常见的是脑出血,其他包括再灌注损伤、血管神经性水肿、继发栓塞、神经毒性、癫痫发作等。临床医生应了解这些并发症,使用时应评估疗效和并发症,合理选择病人。

  • TA的每日心情
    开心
    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2013-9-21 20:54:13 | 显示全部楼层

    急性缺血性卒中溶栓出血转化的管理

    本帖子中包含更多资源

    您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?注册

    x

    该用户从未签到

    发表于 2013-10-8 13:09:12 | 显示全部楼层
    很实用,规范治疗

    该用户从未签到

    发表于 2013-10-25 21:04:24 | 显示全部楼层
    好好学习下,好啊
  • TA的每日心情
    开心
    11 小时前
  • 签到天数: 880 天

    [LV.10]以坛为家III

    发表于 2013-12-2 22:38:35 | 显示全部楼层
    好好学习下,谢谢

    该用户从未签到

    发表于 2014-1-17 20:23:32 | 显示全部楼层
    好好学习,谢谢

    该用户从未签到

    发表于 2014-3-17 08:15:49 | 显示全部楼层
    好好学习,谢谢

    该用户从未签到

    发表于 2014-4-30 23:04:06 | 显示全部楼层
    学习了,谢谢

    该用户从未签到

    发表于 2014-6-28 22:24:12 | 显示全部楼层
    很实用,规范治疗
    您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

    本版积分规则

    QQ|小黑屋|手机版|Archiver|好医生论坛  

    GMT++8, 2018-1-17 23:22 , Processed in 0.138955 second(s), 21 queries .

    Powered by Discuz! X3.2

    © 2001-2013 Comsenz Inc.

    快速回复 返回顶部 返回列表