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青霉素用药矛盾性分析

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该用户从未签到

发表于 2010-11-4 10:44:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
青霉素是抗生素的一种,是从青霉菌培养液中提制的药物,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素,1940年它的应用开创了抗生素的时代。通常所说的青霉素是指青霉素G(PG),这是一种天然的抗生素,它正式应用到临床至今已近60年。由于它有高效、低毒、易于改造、作用迅速等特点,一直是临床常用而重要的抗生素。世界卫生组织(WHO)也一直把它列为基本药,即常用药,不仅第三世界国家把它当成基本药,而且欧美发达国家也把它当作基本药。
    青霉素类的作用机理是破坏细菌细胞壁合成,达到繁殖期(快速)杀菌。由于人和哺乳动物细胞没有细胞壁,故青霉素类对其无作用。但是由于与其有关的过敏反应在各种药物的过敏反应中也排在首位,从而造成了临床上许多用药的限制以致是遗憾。所以一直以来青霉素会致敏几乎是全社会的共识,医务人员在涉及青霉素的运用时都会小心翼翼。但是,临床实际应用中的很多矛盾性,让他们对本应该很熟悉的东西,却又是那样的茫然和陌生。

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该用户从未签到

发表于 2010-11-30 10:54:53 | 显示全部楼层
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青霉素用药矛盾分析
青霉素是抗生素的一种,是从青霉菌培养液中提制的药物,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素,1940年它的应用开创了抗生素的时代。通常所说的青霉素是指青霉素G(PG),这是一种天然的抗生素,它正式应用到临床至今已近60年。由于它有高效、低毒、易于改造、作用迅速等特点,一直是临床常用而重要的抗生素。世界卫生组织(WHO)也一直把它列为基本药,即常用药,不仅第三世界国家把它当成基本药,而且欧美发达国家也把它当作基本药。
         青霉素类的作用机理是破坏细菌细胞壁合成,达到繁殖期(快速)杀菌。由于人和哺乳动物细胞没有细胞壁,故青霉素类对其无作用。但是由于与其有关的过敏反应在各种药物的过敏反应中也排在首位,从而造成了临床上许多用药的限制以致是遗憾。所以一直以来青霉素会致敏几乎是全社会的共识,医务人员在涉及青霉素的运用时都会小心翼翼。但是,临床实际应用中的很多矛盾性,让他们对本应该很熟悉的东西,却又是那样的茫然和陌生。

青 霉 素 用 药 的 矛 盾 性 分 析

——1青 霉 素 过 敏 机 制
       过敏反应是变态反应。一般来说,关于青霉素为过敏的解释大致是:青霉素及其降解产物均为半抗原。青霉素是由β—内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物,它本身没有抗原性,不能直接引发过敏反应,青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原。虽然青霉素本身不具有免疫原性,但其制剂中所含高分子聚合物及其降解产物(如青霉素烯栓酸,青霉噻唑酸等)作为半抗原进入人体后,可与蛋白质,多糖及多肽类结合而成为全抗原,引起过敏反应。但是,对于许多国家比如美国﹑英国的青霉素在使用前不需要做皮试,甚至香港也如此的时候,许多临床工作者很茫然:原来青霉素居然还有不做皮试的?!到底这是什么原因造成这样的矛盾和差别呢?可以从下几个方面进行了探讨:

         1,纯度原因——青霉素本身不会导致过敏,过敏是因为纯度不够,由杂质与机体产生的抗原-抗体结合反应。目前许多研究都普遍的把这归结到我国的制药工艺的不足上面(70年代的国家课题)。如果确实如此,那么就可以精良工艺﹑提高纯度,从而杜绝过敏现象。但是,从另外一个角度来看,如果说真的是因为制药的工艺达不到要求,那么,是不是我们平时所用的任何一种药物(包括溶酶)都有可能存在着纯度不够的问题?进一步言之,也就是说是否任何用药都可能导致过敏,都需要做皮试呢?比如各种溶媒,维生素类?而且临床上也曾经有过关于5%葡萄糖水过敏的报道。很显然,我们没有这样来做,实际上也无法做到。

          2,结构特殊——当然,药物自身结构的特殊可能对这有所影响。但是,我们从来不曾在任何地方或是书本上可以找到与之相关联的循证医学的东西。关于青霉素的相关实验到底是如何实施的,而且由于它的不确定的危险性又岂能在人体上试验?这就有必要怀疑结论的来源了。同种物质,国内外青霉素的结构应该具有完全相同的分子式。而且体内降解的过程及其产物,也应该绝对是没有国内外的区别的——那么,我们又该如何解释国外为什么不需要做皮试呢?

          3,人种问题——也许可能存在这种因素的干扰。但是,至少港人应该与我们同源。而且,就算这个理由说的过去,那么教科书上面的有关解释岂不是成了伪科学?

         还有解释就是储存﹑运输﹑配制后存放环境和时间等诸多因素的影响,使杂质易于产生从而导致过敏反应。但是,这些环节流程,国外的青霉素、国内别的药物同样会遇上。我们又该如何来合理解释?比较“合理”的解释就是由于青霉素本身结构的特殊性使制药工艺达不到理想的要求,再加上诸多相关因素的影响造成的。

    现在中国有着大大小小几千家的医院和诊所,几乎所有的地方每天都要涉及青霉素皮试,每天都要在上面耗费大量的人力物力财力;而且,更重要的是:即使这样,还要冒着做皮试也可能会致死的人命关天的风险。何况是长年累月,何况是还有那么多说不清道不明的其他抗生素,它们往往也被谨小慎微的同蹈复辙。

    医学本来是很严谨的学问,现在却只能让人感慨。不过我们可以做的事情就是应该为青霉素来正名,以免继续造成误区。我们应该明确的说:青霉素不过敏,而是杂志过敏;“青霉素过敏现象”应该被叫做“与青霉素相关的过敏现象”。

附:国外——1,皮试假阳性和未做皮试这两种情况下青霉素过敏发生的几率大体相当;2,由于制药工艺和技术较好,生产时高分子杂志的含量控制已经达到免皮试的水平。另:青霉素本身致敏。
   
——2 什 么 情 况 下 需 要 进 行 青 霉 素 皮 试   
         由于变态反应的发生需要两个环节:——过敏。因为考虑到青霉素的普遍应用以及可能的隐性接触,所以我们国内通用的习惯是应用青霉素之前都需要常规进行皮试的。

         对于连续用药或者间断时间没有超过3-7天的,临床上可以参照青霉素停用7天(小儿3天)以上需重新做皮试才能再次使用的规定,而不用皮试。我们习惯上一般是选择3天,不过并没有绝对明确的要求。但是很多人都不明白这个间隔时间是如何界定的,甚至还有报道以1天为间隔更好。总而言之,一般认为连续用药的时候是相对安全的。不过持续使用青霉素的过程中可发生过敏性休克,而且过敏性休克多发生在过去用过或经常接触青霉素者,所以,这样看来好象又有了的矛盾。

    用药前的常规皮试,多次少量的接触,是致敏的重要原因。因为每次应用前的皮试可能都是在致敏,也有可能会造成即时过敏。再加上各种隐性接触,按照现在许多专家的极具想象力的推测,人人都似乎处于致敏状态的环境中,皮试岂不是很危险?是不是不要皮试的好。但是,从实际的情况来看,皮试阳性率是非常低的,绝大多数人并不处于致敏状态。世卫组织统计,青霉素类药物变态反应发生率为0.7-10%,过敏性休克的发生率为0.004-0.04%。更重要的是皮试只可以预测I型变态反应,但是结果与临床符合率约为70%。这在免疫学上是比较矛盾的。

    国外研究表明,自述青霉素过敏史的病人中有90%不是真正过敏;而且青霉素过敏不是终生的,随着时间的延长,敏感性逐渐降低。这与我们要求的凡青霉素过敏者,终生禁用,连皮试也不得做是很矛盾的。

    另外,关于新生儿用不用皮试的讨论也很多,到底该如何进行,实际上并没有严格一致的要求,各医院只是根据具体情况来做。

         本来,皮试应该是一个好的可以规避风险的操作,但是实际上,发生过敏反应的几乎都是皮试阴性的。青霉素皮试结果阴性而对所用抗生素实际阳性的患者,屡屡产生严重过敏反应甚至引起休克死亡。这些矛盾,都是值得广为探讨的问题。

    ——3  如 何 选 择 皮 试 液   
         通用的药物学、药典均规定,应用各种青霉素之前,应以青霉素钠做皮试。而第15版《新编药物学》则说可以这样做,但也可以按每种药物本身来做皮试,即遵照医生所开的医嘱执行也可。

         对于如此暧昧的说法,许多专家认为,以青霉素皮试结果取代其它β—内酰胺类抗生素皮试反应的规定,与更换产品批号或停用3-5天后继续用药的患者必须重新皮试的规定自相矛盾。既然同一厂家的不同批号的同一种抗生素都要重新另行皮试,那么,由于各个青霉素内所含的抗原决定簇不同,若干厂家的几十种β—内酰胺类抗生素的皮试反应怎么能被某一个厂家生产的任一批号的青霉素所代替呢?

         根据研究,不同品种,不仅直接影响过敏的发生,而且也左右反应的类型和强度 。

         目前,各类研究报道均主张不同厂家,不同批号的青霉素类在使用时须重新做皮试 。但是临床上青霉素类(含合成青霉素)以及其它类抗生素的皮试液的选择并没有统一的法律指引。许多医院的做法都是自成一体,但是临床医生和护士做起来又有很多的漏失。最常见的有两种情况:1,能不用青霉素类抗生素的尽量绕开,选用其它不用皮试的药物;2,更换批号时大意或习惯上不按规定再次皮试,尤其是常常是用80万u规格的青霉素进行皮试,但是最终化药的却是160万u的规格。当然,它们的批号是绝对不一样的。

        这个时候,另外的矛盾出现了:如果用药的过程中发生过敏反应,则可能与皮试的结果根本无关,因为品种不同其不具皮试价值;如果没有发生任何不良反应,则更加没有皮试价值。
       
        ——4 浓 度 问 题         在凡是指导如何做皮试的教材上面,都明确的说明皮试液的标准剂量为20-50u/0.1ml。长期以来,我们用这样的浓度来进行皮试,并且根据其结果来决定是否可以应用青霉素。    药物过敏反应是一种异常的免疫反应,其特点为仅发生于少数人,与所用药物的药理作用和用药剂量无关。这是过敏反应的本质。但是我们为什么一直在孜孜不舍的追求剂量或是浓度,在注射液的精确配制上大伤脑筋呢?这是明显的矛盾。    有解释说:随着青霉素的治疗,抗体滴度上升,但是这并不意味着必须有临床敏感性。虽然过敏反应的发生与药物剂量及给药方法的关系不大,但是反应程度及救治难度与用量关系明显。这个解释太抽象。         同时浓度范围是如何确定的不好解释——如果是为了达到有效的浓度,是不是可以更大;如果是为了安全起见,是不是能够还要小?    而且剂量本来是一个范围,长期以来临床上都习惯了按20u/0.1ml来做的。但是实际上我们一直以来以为相当精确的配制方法其实是错误的。因为青霉素粉剂溶解在生理盐水的过程中,由于理化原因,加4ml生理盐水至安剖,结果溶解后的总的体积并不是4ml。《护理学基础》上面的要求第一次在安剖内加水到4ml  ,只是一种理想的状态,是无法进行实际操作的。浓度较低自然会造成假阴性,研究指出比较好的做法是分别加3.66ml,7.33ml.则可达到100.60%,100.00%的比较好的效果。    矛盾又来了,相反的观点认为:加入4ml生理盐水后,由于5号针头空腔0.01ml,最后浓度远大于50u/0.1ml。        长期以来,我们好象是在一个“不知所以”的要求下来进行皮试液的精确配制,但是却很大范围内都又是相当错误的结果,然后再根据这样的试验来决定临床用药与否,甚至许多相关的统计学数字也是依其而来从而再指导临床,当然没有什么意义。
       
        ——5  如 何 进 行 皮 试        青霉素过敏试验有:皮内试验﹑点刺试验﹑划痕法﹑角膜滴眼法﹑斑贴过敏快速试验法﹑皮试仪﹑放射过敏原吸附试验等。但是实际上为大家所熟悉和普及的只有皮内注射试验(简称皮试)方法。    而且我们实际采用的皮试有其局限性:          1,测试物必须无刺激性,否则容易出现假阳性反应;          2,药物必须没有扩张血管的作用(组胺,烟酸,吗啡,可待因,普鲁卡因等,比如酒精)。    在可以执行的基础上,比较有争议的就是注射前的皮肤消毒剂和注射皮丘(或剂量)的大小。《护理学基础》要求皮试注射液为0.1ml,但没有要求皮试之前皮肤应该如何来消毒。目前,大致上有3种习惯:酒精﹑生理盐水﹑不消毒。另外还包含怀疑酒精过敏时采用生理盐水来做重复实验。这在许多医院都比较矛盾,并没有统一的准则,网上也有许多莫衷一是的讨论。         再就是关于注射剂量,临床操作中,如果严格准确的注入0.1ml,很容易有疼痛的刺激,皮丘经常是大于1cm的,20分钟后观察可能更大。有研究倾向于注射入0.05ml。但是,变态反应学家认为0.02ml比较好,因为注射0.1ml几乎可形成10mm的皮丘。         由于青霉素G水溶液的最适宜ph值是6.0-6.8的偏酸性,偏离这个范围,青霉素的水解加速,杀菌效能降低。5%葡萄糖或5%葡萄糖盐水的ph值是 3.5-5.5,不是青霉素适宜的ph值,而且葡萄糖具还原性,可催化青霉素水解。这在临床上也是一个容易忽视的地方。    更多的研究表明:皮试稀释液的选择,生理盐水比注射用水要好,0.2%利多卡因又比生理盐水要好;同时消毒液的选择﹑浓度的准确性﹑注射针头大小(4.5-5号)﹑注射部位﹑进针角度﹑注射剂量﹑深度﹑皮试液温度﹑配制时间﹑患者年龄﹑性别﹑生理周期以及医护人员自身的心理因素等等诸多因素会影响皮试结果,造成假阳性或假阴性。而且,近年阳性率有增高的趋势。同时夜间,光线不足,体质虚弱,疲劳,空腹,紧张,会出现类似症状;高热,心衰也可出现阳性表现。    总之,太多的不确定性因素必然会导致皮试的实际意义的不确定性,矛盾重重。
       
——6    过 敏 的 判 断    我们已经知道皮试太多的不确定性,不易判断。但是,真正用药存在更大的问题。一般我们都是根据以下来判断皮试结果:    阴性——局部皮丘无改变,周围不红肿,无自觉症状;    阳性——局部皮丘隆起,并出现红晕硬块,直径大于1cm,或红晕周围有伪足、痒感,严重出现过敏性休克。          阳性但是不一定过敏。过敏——皮疹,皮肤瘙痒,药物热,血管神经性水肿,支气管哮喘,血清病型(如发热,关节痛,荨麻疹等)。         过敏但不一定休克。过敏性休克——数秒内发生,胸闷、心悸、口舌发麻、气促、呼吸困难、紫绀、面色苍白、出冷汗、四肢冷厥、脉弱、血压急剧下降,接着神志丧失、大小便失禁、昏迷抽搐等。    另外还有迟发性反应——发热、皮肤瘙痒、荨麻疹、关节肿痛、全身淋巴结肿大、腹痛等,还有呼吸系统、消化系统、神经系统的人工荨麻疹(皮肤划痕症)等。也有报道皮试试验局部皮肤呈苍白改变,是阳性反应的特殊表现形式的。    其中当然最危险的就是过敏性休克,致死率非常高。但是,当怀疑为阳性,特别是当病人表现为全身反应的时候,我们如何判断:究竟是别的药物反应的迟发性表现?还是配制﹑换瓶的过程中药液被污染?或者仅仅是病人的一过性的偶然反应(中暑﹑晕针、低血糖反应)。基于临床工作的实际,休克又不一定是过敏,我们无法进行定性的判断,而只能来作假象想处理。    还有相关问题:同时做两个或者更多皮试的时候,有人选择同侧肢体,但注射部位大于10cm;有人选择不同的肢体。但是碰上全身反应或者表现为非特征性反应时如何判断?其一还是都有?而且当其中一个发生反应时,机体处于免疫激发状态,会不会导致对其它刺激的反应亢进?         大多数的临床工作者都不会注意以下的情况,但其确实非常重要的:很多人在就诊前可能自行服用各种感冒药,而市售的感冒合剂中,很多含有马来酸氯苯那敏或其他抗组胺药,它们可以抑制皮试反应,造成假阴性结果,这是最危险的。    附:阳性率偏高的原因——             1)医务人员对于青霉素过敏反应的恐惧心理,怕负责任,倾向于多报阳性结果;          2)为了减少工作量,倾向于多报阳性结果;            3)试剂的原因,如杂质导致的非特异性刺激;          4)患者本身,如皮肤划痕症,导致假阳性;          5)皮试液失效;          6)服用了抗组胺药物。    结论:青霉素用药的实际过程中存在着许多的矛盾和不确定性,需要继续探究,但是用药前的皮肤试验是没有必要的,可以取消。而且可以相应取消一系列的其它抗生素的相关皮试问题。同时,由此节省下来的大量人力、物力以及时间,可以用于更好的为病人服务中去

该用户从未签到

发表于 2010-12-1 12:35:48 | 显示全部楼层
学习了,谢谢楼主。

该用户从未签到

发表于 2010-12-13 10:00:07 | 显示全部楼层
楼主分析得很有道理

该用户从未签到

发表于 2010-12-21 01:04:43 | 显示全部楼层
非常感谢,非常好的文章

该用户从未签到

发表于 2011-1-9 23:32:28 | 显示全部楼层
非常感谢,非常好的文章

该用户从未签到

发表于 2011-1-16 12:46:35 | 显示全部楼层
学习了,谢谢楼主
  • TA的每日心情
    郁闷
    2015-9-27 00:52
  • 签到天数: 75 天

    [LV.6]常住居民II

    发表于 2011-1-16 22:25:23 | 显示全部楼层
    感谢分享,学习中。

    该用户从未签到

    发表于 2011-1-23 23:53:18 | 显示全部楼层
    值得学习学习

    该用户从未签到

    发表于 2011-1-23 23:54:21 | 显示全部楼层
    青霉素很熟悉
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