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[生理学] 脂质促进成骨细胞凋亡及作用机制的研究进展

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发表于 2015-2-9 00:24:04 | 显示全部楼层 |阅读模式

大量研究发现骨质疏松症、激素性股骨头坏死等骨科疾病与成骨细胞凋亡有重要关系。在这些疾病中常存在脂质的异常沉积。脂质促进成骨细胞凋亡,在骨质疏松与激素性股骨头坏死等骨科疾病病理生理中有着极其重要的作用。本文就脂质促进成骨细胞凋亡及分子机制作一综述。



脂肪细胞的来源和促进成骨细胞凋亡作用



在骨质疏松症、激素性股骨头坏死等疾病中,发现在骨髓中明显的脂肪浸润现象。这些脂肪的来源,尚无明确答案。脂肪细胞和成骨细胞都从间充质干细胞(MSC)分化而来。对骨质疏松症、激素性股骨头坏死等疾病发病机制的研究发现,脂肪细胞明显增多而成骨细胞明显减少。GimbleJM认为是由于MSC向脂肪细胞分化增加而向成骨细胞分化降低的结果。



而Jilka认为是由于脂肪细胞导致成骨细胞高凋亡,成骨细胞寿命降低的结果。脂肪细胞对成骨细胞具有明显的促凋亡作用,是由于脂肪细胞可释放脂肪酸和脂肪细胞因子,并通过旁分泌的形式作用于包括成骨细胞在内的周边细胞,影响他们的功能和存活率。通常把脂类在非脂肪组织中的过载,影响周围细胞功能并诱导细胞死亡现象称为脂毒性。



脂质促进成骨细胞凋亡的作用机制



骨髓中脂质的积累导致脂毒性。研究发现,成骨细胞与脂肪细胞共培养可使成骨细胞增殖降低。进一步研究表明,脂肪细胞对成骨细胞增殖、分化、功能有不利影响与脂肪分解和游离脂肪酸增加有关。目前研究认为,脂毒性在成骨细胞凋亡中的作用机制,主要与MAPK通路的激活、氧化应激反应、炎症反应、自噬体的激活有关。



MAPK信号传导通路概述



丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路,广泛存在于哺乳动物体内的各类细胞中,参与细胞各种生理、病理过程。MAPK家族包括:细胞外调节信号激酶(ERK),cjun氨基末端激酶(JNK),p38等亚族。MAPK信号传导通路为三级激酶磷酸化级联反应,MAPKKKMAPKKMAPK。激素、紫外线、乙烯、高渗透压、低温、损伤、炎症、应激反应等都可通过磷酸化作用使MAPK通路逐级激活。MAPK通路级联反应的调控机制十分复杂,上游的MAPKKK、MAPKK可使下游的MAPK磷酸化,而MAPK亦可使上游的MAKK和MAPKKK磷酸化,并且他们受到各种磷酸激酶和磷酸酶的调控。MAPK被激活可在细胞质和细胞核内发挥作用。在细胞质中MAPK可激活其他蛋白激酶或者使细胞骨架成分磷酸化。在细胞核中MAPK可使相应转录因子磷酸化,调控基因表达。大量实验研究发现,MAPK通路的激活促进细胞凋亡的作用,主要与MAPK中的JNK和P38的活化有紧密联系。



JNK信号传导通路的激活



JNK有三种不同的亚型:JNK1、JNK2、JNK3。JNK1、JNK2存在于全身各组织,而JNK3主要存在于心脏、睾丸和脑组织。JNK可在氧化应激、高渗透压、紫外线、炎症等条件下活化。JNK的激活一方面可使存在于线粒体外膜上的BAK和BAX蛋白激活,BAK和BAX的激活,可使线粒体通透转变孔(MPTpore,MPTP)不可逆的过度开放,随后线粒体跨膜电位崩解,呼吸链解偶联,线粒体机制渗透压升高,内膜肿胀,细胞色素C等促凋亡蛋白被释放入细胞质。



细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)结合形成多聚复合体,启动Caspase级联反应,从而引起成骨细胞凋亡。另一方面,JNK转移至核内,调节多种转录因子的表达,如c-jun、ATF-2、Apaf-1、P53、fas/fasl。Fas和fasl结合激活caspase-8,促进凋亡发生。体外实验发现,成骨细胞凋亡的现象在JNK磷酸化的强效抑制剂(SP600125)实验组明显降低。JNK的激活可调节自噬活动。由此可见,JNK通路的激活,在脂肪细胞诱导成骨细胞凋亡中具有重要作用。



P38通路的激活



在成骨细胞和脂肪细胞共培养的试验中发现,脂肪细胞的脂毒性现象中存在p38通路的激活。p38可通过多种途径促进细胞凋亡。①通过线粒体途径诱导细胞凋亡。p38通路的活化可使p53第33和第46位丝氨酸发生磷酸化。活化的p53可调控Bac-2蛋白家族成员如Bax蛋白的活化,Bax蛋白活化后可使线粒体膜破坏,致Cytc释放而介导线粒体途径的细胞凋亡。②通过死亡受体途径诱导细胞凋亡。MAPK通路的激活可诱导活化TNF转录因子NF-kB,它们



共同作用导致TNF大量表达。TNF与TNFRs结合后,一方面可活化Caspase,促进细胞凋亡。另一方面通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白2(TRAF-2)和诱导转录因子(RIP)活化,导致细胞凋亡。MAPK通路的激活可使FAS/FASL表达增加,FAS与FASL结合,随后与FAS相关死亡结构域蛋白(FADD)形成死亡诱导信号复合物(DISC),激活Caspase相关蛋白酶级联反应,促进细胞凋亡。但是在某些情况下,p38通路也具有抗凋亡的作用,具体机制尚不清楚。而且p38和jnk一样也可以介导自噬活动。



氧化应激



在通常情况下,游离脂肪酸升高有利于线粒体脂肪酸β氧化,产生活性氧(ROS)。ROS是指生物体内与氧代谢有关的含氧自由基和易形成氧自由基过氧化物的总称,包括超氧阴离子(O-2)、羟基(-OH)和过氧化氢(H2O2)。ROS主要通过线粒体途径诱导细胞凋亡。ROS增加影响线粒体膜电位,从而使线粒体膜通透性增加,进而激活线粒体凋亡途径,诱导细胞凋亡。



炎症反应和自噬活动



脂肪组织可促进多种细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-α)的分泌从而导致低度的炎症反应,参与细胞凋亡。脂肪酸可在多种细胞(成骨细胞、β细胞、内皮细胞、心肌细胞等)中激活自噬活动。自噬活动,首先是自噬体的形成,继而自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体,继而降解受损细胞器或细胞成分,诱导细胞凋亡。



各通路之间的相互作用



MAPK通路、氧化应激、炎症、自噬活动并不是单独存在的,他们之间具有明显的串话(crosstalk-ing)。活性氧的产生不仅可通过线粒体途径促进成骨细胞凋亡,而且是MAPK通路重要的活化因子。MAPK通路不仅通过基因、蛋白水平促进成骨细胞凋亡,亦可以通过激活自噬活动。他们之间并不是单纯的并列关系,而是相互作用,相互交叉的。



问题和展望



脂质可诱导成骨细胞凋亡,表现出明显的脂毒性,其作用机制包括MAPK通路激活、氧化应激、炎症反应及自噬活动等。以上各途径并不是单独存在的,之间具有明显的交叉作用。各通路最终通过线粒体途径或者非线粒体途径促进成骨细胞凋亡。脂毒性在肝细胞、β细胞、心肌细胞、血管内皮细胞研究较多,而脂毒性在成骨细胞中的作用机制需要进一步的研究。



目前只发现脂肪浸润的现象,但这些脂肪是通过何种途径而来尚不清楚。不论是骨髓、心脏还是血管中的脂质,都可以氧化供能或者以无毒的形式储存在相应器官、组织。是某种特别的脂质还是不同阵列的脂质激活,诱导成骨细胞凋亡的问题也不清楚。脂肪的测量能否成为相关疾病的诊断和治疗方法?首先需要解决的问题是脂肪如何通过无创检查来定量分析。频率选择脂肪抑制技术、梯度回波化学移位MRI定量、1H-MRS定量技术的发展对解决这个问题提供了可能。目前,脂毒性在骨科疾病中的作用日益受到重视,脂肪可诱导成骨细胞凋亡的认识将有助于更好地了解相关疾病的病理生理,对某些骨科疾病的诊断与治疗具有重要意义。

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