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总结: 亚临床甲状腺功能减退的危害及治疗

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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2015-11-29 20:32:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
    总结: 亚临床甲状腺功能减退的危害及治疗

    作者:第四军医大学西京医院  姬秋和  蔡靖


    目前,关于亚临床甲状腺功能减退(SCH),国内外已出台多部指南,如2013年欧洲甲状腺学会(ETA)《成人亚临床甲状腺功能减退指南》、2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》、2012年中华医学会内分泌学分会和围产医学分会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》及2011年美国甲状腺学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》等,对该疾病管理提供了重要临床指导。


    一 、成人SCH的危害和治疗


    1 诊断标准


    2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》中的SCH诊断标准是:血清促甲状腺激素(TSH)>参考值上限,血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离T3(FT3)和游离T4(FT4)在参考值范围内。指南根据血清TSH水平,又将SCH分为TSH轻度升高(4.0~10.0 mU/L)和TSH显著升高(>10.0 mU/L)两类。


    研究发现,除疲劳外,大多数SCH患者无其他甲状腺功能减退(甲减)的典型症状;而左旋T4(L-T4)替代治疗可显著改善SCH患者疲劳症状。


    2 危害


    ①精神健康:较年轻SCH患者会出现轻度陈述性记忆、工作记忆和情绪损害;L-T4替代治疗可改善部分患者症状,但其对65岁以上者的治疗优势不明显。


    ②甲状腺癌:Fiore E等研究发现,SCH能增加乳头状甲状腺癌发生风险,而L-T4治疗使该风险降低。


    ③肥胖:有研究显示,TSH水平与体重及体重指数(BMI)的增加呈正相关,同时西京医院观察2915例社区人群中,SCH组体脂含量显著高于甲状腺功能正常组。目前尚无L-T4治疗对肥胖相关TSH水平升高影响的随机研究结果。TSH水平随体重减少而恢复正常,提示SCH和肥胖并非因果关系。


    ④糖尿病:30%的女性1型糖尿病(T1DM)患者会出现SCH和甲状腺抗体升高。T1DM患者应每年检测甲状腺功能。自身免疫性Addison病合并SCH或临床甲减概率为50%。甲减与胰岛素敏感性降低显著相关,其主要机制为细胞膜葡萄糖转运体下调及直接影响胰岛素分泌。SCH可能与胰岛素抵抗和代谢综合征组分相关;对已确诊2型糖尿病(T2DM)者,血糖控制情况改变预示着SCH或其他甲状腺疾病的发生。


    ⑤血脂紊乱:Canaris GJ等研究发现,TSH与血脂紊乱明显相关。另有研究发现,SCH患者应用L-T4治疗能降低总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。


    ⑥心血管功能:SCH影响心脏功能及心肌结构,亦可影响血管功能和结构。而L-T4治疗能改善大多数心血管功能和结构指标。但鉴于缺少对SCH进行L-T4干预与心血管硬终点关系的随机研究,得出L-T4干预能逆转心血管风险的结论为时尚早。


    ⑦冠心病:Rodondi N等人的荟萃分析显示,SCH能增加冠心病事件和死亡率,尤其在TSH>10 mU/L人群中。Razvi S等研究发现,L-T4治疗能降低<70岁人群的冠心病事件,而在>70岁人群中效果不显著。


    ⑧心力衰竭:Biondi B等研究显示,SCH是心力衰竭发展和恶化的独立危险因素。


    3 管理和治疗策略


    2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》列出了SCH管理路径(图1)。



                              图1. 2013年ETA《成人亚临床甲状腺功能减退指南》SCH管理路径


    ①推荐治疗人群:出现甲减症状的较年轻患者(<65岁,TSH<10 mU/L);无甲减症状,但TSH较高的较年轻患者(<65岁,TSH>10 mU/L);甲状腺次全切除术后;伴有甲状腺结节或弥漫性病变。这些SCH应用L-T4能降低TC和LDL-C水平,尤其是TSH>10 mU/L时。


    ②注意事项:L-T4治疗改善SCH精神症状的证据有限;对TSH<10 mU/L,FT4正常的肥胖患者,没有证据证明L-T4能减轻体重;T1DM患者,每年应监测TSH;T2DM患者出现血糖控制不佳时,应检测TSH。


    ③SCH的治疗:a. 剂量:每日口服L-T4;无心脏疾病,1.5 μg/kg/d,女性75~100 μg/d,男性100~125 μg/d,部分患者使用小剂量的L-T4亦可达到治疗目标;有心脏疾病,从小剂量(25或50 μg/d)起始,每2~3周增加25 μg/d。b. 方法和目标:晨起空腹或睡前服药;避免影响L-T4吸收的药物干扰,如钙剂、铁剂、质子泵抑制剂(如必须服药,需间隔4小时以上);服药后每2个月复查TSH并调整剂量;TSH控制目标为0.4~2.5 mU/L。c. 随访:有症状的轻度SCH(TSH<10 mU/L)使用L-T4治疗,达到TSH控制目标后3~4个月,若症状无好转,可逐渐减量停用,进一步检查导致症状的原因;对抗体阴性、无结节、无症状的SCH,若TSH自行恢复至正常,则不需进一步检查;对不推荐用药的持续性SCH,应每半年(前2年)或每年检测甲状腺功能;对用药的SCH,每年至少检测1次甲状腺功能。


    ④老年SCH治疗:老年SCH的治疗应个体化、循序渐进和密切观察;应建立分年龄段的TSH参考值范围;年龄>70岁SCH的TSH控制目标应放宽至1~5 mU/L;TSH≤10 mU/L的年长患者(>80岁),应采取观察策略,通常避免L-T4治疗。


    二 、儿童期SCH的危害和治疗


    1 诊断标准


    关于儿童期SCH的诊断标准,不同的研究组定义不同,有的研究组将TSH范围界定在5~10 mU/L,有的研究组未界定上限。2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》建议,应用第三代检测技术,若1月龄以上的新生儿血清TSH>5 mU/L,可考虑为甲状腺功能异常。


    2 危害


    ①神经心理发育:尽管甲状腺激素对儿童大脑发育至关重要,但目前仍缺乏SCH对3岁以下患儿神经发育影响的研究;3岁以上儿童和青少年,多项研究结论不一致。Tiejian Wu等对30例13~16岁SCH青少年的研究发现其认知功能与对照组无差别。Aijaz NJ等及Ergür AT等的小样本研究显示,SCH儿童注意力较对照组差。


    ②生长发育:多项研究表明,SCH儿童与对照组儿童的身高无显著差异。


    ③代谢:研究发现,SCH儿童的肥胖率、TC、LDL-C、BMI高于甲状腺功能正常儿童。对于肥胖患者,TSH位于5~7 mU/L可能是后果,而非真正的甲减,亦不是肥胖的病因。


    ④高血压:Ittermann T等研究显示,儿童期较高水平的TSH与收缩压及舒张压相关,且增加高血压发生风险。


    ⑤心血管风险:Brienza C等研究发现,SCH会影响肥胖儿童的心脏舒张和收缩功能。


    ⑥骨骼健康:Di Mase R等研究发现,SCH儿童在骨密度、生化指标等方面与对照组无显著差异。


    3 管理和治疗策略


    2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出,目前尚无足够证据推荐对血清TSH<10 mU/L、FT4和总T4水平正常的SCH患儿进行治疗;不管治疗与否,或何种治疗措施,都必须首先与患儿父母仔细沟通,告知其风险与潜在获益后,再共同决定。


    新生儿出生1个月后TSH未恢复正常者,需采取L-T4补充治疗直至3岁;3岁后甲状腺自身抗体阴性的儿童,需定期检测血清TSH和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平,每年1次,如无进展,则延长复查周期;TPOAb或甲状腺球蛋白抗体(TgAb)升高的患儿,应每6~12个月检测TSH和TPOAb;起始TSH>10 mU/L且未接受治疗时,应缩短复查间隔。


    三、妊娠期SCH的危害和治疗


    1 诊断标准


    2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的妊娠期SCH诊断标准是:血清TSH>妊娠参考值上限(第97.5百分位数),而血清FT4在参考值范围内(第2.5百分位数~第97.5百分位数)。2011年美国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》将妊娠期SCH定义为血清TSH在2.5~10 mU/L且FT4水平正常。


    2 危害


    大量研究已显示,SCH可增加妊娠糖尿病、妊娠高血压综合征及先兆子痫的发生风险,显著增加妊娠4~8周的流产率,增加胎盘早剥及早产的发生风险。


    目前,妊娠期SCH与后代神经心理发育的关系尚存争议。Pu-Yu Su等研究发现,妊娠期SCH增加婴儿视觉发育不良和神经发育延迟的发生风险。然而,Julvez J等在1643例14个月儿童的研究中并未发现母亲妊娠时较高水平的TSH对后代神经心理发育的影响。


    3 管理和治疗策略


    2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐,对TPOAb阳性的SCH妊娠女性,推荐给予L-T4治疗;对TPOAb阴性者,指南既不反对也不推荐L-T4治疗。


    2014年ETA《妊娠与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》指出,对SCH妊娠女性补充治疗利大于弊,建议孕前或妊娠期出现的SCH患者使用L-T4治疗;对甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的妊娠女性,指南不推荐也不反对治疗。


    四、总结


    综上可见,SCH对成人、妊娠女性和儿童有不同程度的危害,处理原则亦有所不同。



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     楼主| 发表于 2015-11-29 20:33:50 | 显示全部楼层
    亚临床甲状腺功能减退症的诊治

    ——兼顾“分层”和“个体化”原则

    作者:上海交通大学附属瑞金医院   王曙


           全球范围内超过3 亿人患有甲状腺疾病,而其中50% 的患者对此并不知晓。为了促进临床医生对甲状腺疾病的诊治,特邀上海交通大学瑞金医院的王曙教授和中国人民解放军总医院的巴建明教授就常见病的诊疗进行了阐述。

    亚临床甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌代谢性疾病,在亚临床甲状腺疾病中占73.8%。在普通人群中,亚临床甲状腺功能减退症患病率为4%~10%,并随着年龄增长而增高;女性更为多见,在60 岁以上的女性中患病率可达到20% 左右。引起临床甲状腺功能减退症的病因较多,但最为常见的病因为桥本甲状腺炎。


    危害明确


    亚临床甲状腺功能减退症可出现多种类似甲减的症状,程度轻微,但在疾病长期进展中可影响多器官功能状态。治疗亚临床甲状腺功能减退症可以避免患者进展为临床甲减,避免血脂异常、动脉粥样硬化、情绪低落、记忆力减退和体重增加等风险。


    亚临床甲状腺功能减退症还可能会造成某些患者排卵和生育障碍。如果妊娠期间发现患有亚临床甲状腺功能减退症,不仅可能会影响胎儿的生长发育甚至流产,还可能会引起妊娠高血压综合征和妊娠毒血症。因此,育龄期女性尤其高危人群很有必要筛查甲状腺功能,尤其在妊娠早期。另外对于不孕症患者,可考虑检查其甲状腺功能。


    诊断标准


    亚临床甲状腺功能减退症基本特点为患者血清中促甲状腺激素(TSH)水平升高而游离甲状腺素(FT4)水平正常。80% 的亚临床甲状腺功能减退症患者可以检测到抗甲状腺抗体,这部分患者中,75% 的患者TSH 小于10 mIU/L。


    血清TSH 的测定是筛选和诊断亚临床甲状腺功能减退症最重要的指标,但注意在诊断前要排除其他导致TSH 异常的原因。病态甲状腺功能正常综合征恢复期、垂体TSH瘤、甲状腺激素抵抗综合征、原发性肾上腺皮质功能减退、胃复安等药物均可导致TSH异常升高。


    目前TSH 的正常范围尚存争议。通常认为TSH 正常值上限在4~5mIU/L,但近年来发现,如果严格筛选甲状腺功能正常志愿者,TSH 正常值参考范围在0.4 ~ 2.5 mIU/L。


    Hanford 甲状腺疾病研究队列显示,即使在没有证据显示患有甲状腺疾病、无甲状腺疾病家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史,并且甲状腺超声正常的人群中,TSH 分布并非正态分布,而是存在“长尾”现象, 90% 受试者的TSH 分布在1.0~2 mIU/L之间,对数转换后才呈正态分布。而且提示TSH 分布“长尾”与TPOAb 阳性率增加相关。


    中国医科大学滕卫平教授等进行的大样本、前瞻性研究发现,1.0~1.9 mIU/L 是TSH的最安全范围。国外也有类似报道,第三次美国国家健康和营养调查调查了17 353 人,其中无任何甲状腺疾病的13344 人,95% 的受试者其TSH在0.3~2.5 mIU/L,TSH 的平均值为1.44。故许多专家建议缩窄TSH 参考范围,将血清TSH 上限降低到2.5 mIU/L。

    治疗策略


    治疗对象


    对于不同血清TSH 水平亚临床甲状腺功能减退症患者的治疗一直存有争议。


    2005 年美国内分泌学会(AACE) 与美国甲状腺学会(ATA)共同声明指出,要在普通人群、妊娠和计划妊娠女性中常规行TSH 筛查;甲状腺过氧化物酶抗(TPOAb)也是有价值的检测项目。TSH 5~10 mIU/L的患者应接受治疗;治疗获益的证据不足不等于没有获益;支持治疗的证据较少,但治疗有风险的证据更少。


    目前认为,对于年轻、TPOAb阳性、胆固醇升高、甲状腺肿、有症状、不孕、妊娠亚临床甲状腺功能减退症患者等, 应提倡给予治疗。


    治疗目标


    不同机构的指南推荐稍有差别:美国临床生物化学学会(NACB)2002 年发布的甲状腺疾病实验室诊断指南推荐,左旋甲状腺素(L-T4)替代治疗TSH 目标值为0.5~2.0mIU/L; 美2002 年AACE 发布的指南推荐,TSH 目标值0.3~3.0 mIU/L;2007 年中华医学会发布的甲状腺疾病诊治指南推荐,TSH 的目标范围为0.5~2.0 mIU/L。


    治疗原则


    亚临床甲状腺功能减退症的治疗要根据不同年龄与状况分层治疗;其次,不要仅考虑TSH 结果的异常,还需要考虑个体的临床特点。


    年轻患者——


    特别是TPOAb 阳性者,需接受治疗将TSH 降到2.5mIU/L 以下。处于正常高值的人群(TSH 2.5~5 mIU/L)未来更可能发展为甲状腺功能减退。


    老年或(和)心脏病患者——


    目前对这部分人群治疗与否及治疗目标尚无共识,较明确的是85 岁以上者不提倡治疗。


    血清TSH 水平随着年龄增长倾向于升高,使得老年亚临床甲状腺功能减退症发病率被高估。70 岁以上人群中, 如果甲状腺自身抗体阴性,即使TSH 在6.0mIU/L 甚至7.0 mIU/L 以上, 也不能诊断为甲状腺功能减退症。若贸然进行甲状腺激素替代治疗反而会造成心脏负担。


    我国指南把亚临床甲状腺功能减退症老年患者的TSH 治疗目标定在为0.5~3.0 mIU/L。我们认为老年人及心脏病患者的治疗目标设定在TSH 正常范围的上限。同时要兼顾个体化,不能因降低TSH 而加重心脏负担。


    儿童患者——


    正常儿童与青少年的TSH 普遍偏高, 随着年龄增长,TSH 有下降的趋势。新生儿脐血的TSH 正常上限为15~20mIU/L。滕卫平教授等研究也发现,12~19 岁年龄组的TSH 水平明显高于其它年龄组,20 岁以上年龄组间TSH 水平无明显差异。这在国外也有较多类似报道。


    传统认为年龄小的患者正处于生长发育阶段,应该给其激素替代治疗,以免生长发育受到影响。但近来有报道认为替代治疗并不会促进生长。


    在国外几项临床试验中,研究者随访了20 岁以下的亚临床甲状腺功能减退症患者,其中大多数患者可不经任何治疗而自然转归为正常,有部分则仍维持在原状,只有极少部分进展为临床甲减。因此,对所有亚临床甲状腺功能减退症患儿进行治疗并不合适。还有专家提出当TSH >20 mIU/L 的亚临床甲状腺功能减退症或伴有临床症状替代治疗有效者可予以治疗。我们建议对于TSH < 10 mIU/L 的亚临床甲状腺功能减退症患儿可以随访观察。


    妊娠患者——


    TSH 水平在妊娠早期下降,在妊娠10~12 周左右达到最低值,下降幅度是低谷值的30%~50%, 中位TSH 水平为0.8mIU/L;以后TSH 值逐渐回升,33 周左右达到高限值;分娩之前TSH 水平有所增高。鉴于妊娠期TSH 水平的变化,因此不适合采用普通人群标准,应该建立专门适用于孕妇不同孕周的TSH 正常参考范围。


    妊娠亚临床甲状腺功能减退症患者需接受治疗,妊娠前三个月建议TSH 水平控制在2.5 mIU/L以下,以满足胎儿生长发育。后六个月,由于胎儿可分泌部分甲状腺激素,建议TSH 控制在3.5 mIU/L以下。但要注意甲状腺激素补充量,如果母体治疗后TSH 过低,导致甲状腺功能亢进症,反而会增加早产率和流产率。所以妊娠患者的治疗目标设定为0.5 ~2.5 mIU/L(尤其妊娠前3 个月)。


    药物选择及剂量


    亚临床甲状腺功能减退症治疗与甲减治疗相同。对于某些由于碘缺乏所致者,可以补充含碘食物来治疗。但是对TPOAb 水平高者慎用,过高碘摄入,会引发甲状腺炎,加重甲减程度。另外,也可采用口服甲状腺激素替代治疗。


    甲状腺激素包括L-T4 和甲状腺素片两种。甲状腺素片是一种生物制剂,包含三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)。我们通常建议使用L-T4 对患者进行治疗,尤其是妊娠患者。对于某些已使用足量T4 治疗的亚临床甲状腺功能减退症患者,仍有不适症状的,可以试用甲腺素片治疗。有文献报道,T3与 T4联合治疗可能改善健康状况,并可能有抗抑郁的作用。


    甲状腺激素替代治疗的目的在于有效地恢复组织内T4 储存池。激素替代治疗原则是,以最小剂量获得最佳治疗效果。


    一般推荐剂量为L-T4 每日1~1.7μg/kg。起始剂量应根据患者年龄、有无合并症和病情严重程度决定。无明显临床表现和合并症的年轻患者,开始即可使用全部替代剂量。但慎重起见,多主张从小剂量开始,对于老年和伴有心血管病的患者更应如此。在给予L-T4( 25μg/d)的基础上,每4~8 周增加25~50 μg。

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    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

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     楼主| 发表于 2015-11-29 20:38:17 | 显示全部楼层
    老年人亚临床甲状腺功能减退诊断和治疗中的困惑

    作者:中国医科大学附属盛京医院内分泌科(翟晓丹);

    中国医科大学附属第一医院内分泌科(单忠艳)


    亚临床甲状腺功能减退(甲减)是一个实验室诊断,定义为血清TSH水平升高,FT4水平正常,患者可以没有任何甲状腺功能异常的症状和体征。根据血清TSH水平,亚临床甲减可进一步分为轻度亚临床甲减(TSH参考值上限-9.9mIU/L,占>75%)和重度亚临床甲减(TSH≥10mIU/L)。

    一般认为引起亚临床甲减的主要病因是甲状腺自身免疫异常、甲状腺功能亢进131碘或手术治疗后,或应用导致甲状腺激素缺乏的药物如胺碘酮、锂制剂和干扰素等。甲减患者由于替代治疗剂量不充分、依从性差、左旋甲状腺素(L-T4)吸收代谢过程中药物相互作用、缺乏甲状腺功能监测也是亚临床甲减发生的原因。在滕卫平等的碘与甲状腺疾病5年随访调查中发现,基线TSH>2mIU/L、甲状腺自身抗体阳性、从碘缺乏基础补碘至碘超足量、碘过量均是发生亚临床甲减的危险因素,但是年龄、性别等因素无显著影响。

    由于血清TSH在生理情况下可以有40%~50%波动,有些疾病如亚急性甲状腺炎恢复期可以出现一过性TSH升高,鉴于此,单次检查发现血清TSH升高而FT4正常,应在3~6个月内复查,以排除实验误差、生理因素和TSH暂时性升高。

    一、老年人亚临床甲减诊断上的思考

    成人亚临床甲减的患病率为1.3%~10%,受年龄、性别、体重指数、种族、碘营养状况、TSH诊断切点值的影响。现有的研究均显示随着年龄的增加,亚临床甲减患病率增加,女性更为明显。老年人亚临床甲减的患病率为5.7%~20%,同样受到上述因素的影响,但是,年龄和TSH诊断上限的界定对诊断影响更明显。

    在美国临床内分泌医师学会(AACE)和美国甲状腺学会(ATA)联合颁布的成人甲减临床处理指南中推荐,基于美国第三次全国营养健康调查(NHANES Ⅲ)的研究结果,如果在一个碘充足地区,不能采用第三代TSH检测方法,在考虑了年龄因素后,参考人群TSH上限值为4.12mIU/L。

    指南中提到的“参考人群”是指非妊娠状态,实验室检测指标未提示甲状腺功能亢进或甲减,未检测出甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)异常升高,未服用雌激素、雄激素或锂制剂的无病人群。但是,NHANES Ⅲ对参考人群进一步分析,认为TSH参考范围应以年龄为基础,种族和性别也应考虑在内。30~39岁非洲裔美国人TSH的第97.5百分位数可低至3.24mIU/L,而大于80岁的墨西哥裔美国人可高达7.84mIU/L。30~39岁以后,年龄每增加10岁,血清TSH的第97.5百分位数增加0.3mIU/L。而体重、抗甲状腺自身抗体、尿碘对参考值没有明显的影响。

    李晨嫣等调查了碘营养充足地区中国汉族血清TSH水平,应用第三代TSH检测方法,20岁以上男女血清TSH正常参考范围为0.46~5.19mIU/L,12~19岁年龄组TSH水平高于其他各年龄组,20岁以后每10岁为一年龄组,各年龄组TSH水平没有明显差异。

    因而对于老年人来说,单纯凭借TSH水平诊断的亚临床甲减的高患病率是否真正有意义,仍值得讨论。

    从临床意义来看,多数专家认为亚临床甲减代表的是一种早期的、轻度的甲状腺功能衰竭;但是也有专家认为单纯血清TSH升高是机体为了维持循环正常的甲状腺激素水平的一种代偿表现。

    不伴有自身免疫甲状腺炎血清学证据的个体,随着年龄的增长,发生TSH大于3.0mIU/L的几率增加。年龄超过80岁的老年人,TSH值在2.5~4.5mIU/L者为23.9%,TSH值大于4.5mIU/L的患病率为12%。这项研究提示,老年人TSH轻度升高可能并不提示亚临床甲减,而只是一个随年龄增长的正常现象。所以,有学者建议随着年龄的增长,TSH的参考范围应适当放宽,并不是所有TSH轻度升高的患者都是甲减并需要甲状腺激素的治疗。

    老年人,因为随着年龄的增长,一方面下丘脑-垂体-甲状腺轴调定点(set point)改变,使得TSH对促甲状腺激素释放激素反应下降,TSH升高;另一方面甲状腺T3、T4分泌减少,由于代谢减慢使得外周T4水平不变,但是T4转化为T3减慢,使T3水平相对减低,对垂体TSH反馈抑制作用减弱,TSH升高。

    因而需要我们注意的是,老年人TSH轻度升高是单纯老年化所致,还是真正患有甲状腺疾病,这就需要通过大样本的前瞻性观察老年人亚临床甲减的危害来证实。

    二、老年人亚临床甲减治疗与不治疗的困惑

    如前所述,随着年龄的增长,TSH的上限值提高,可能并不是FT4正常仅有TSH轻度升高的患者都是亚临床甲减并需要甲状腺激素的治疗。治疗与否从以下两个方面分析。

    (一)老年人亚临床甲减的转归

    尽管亚临床甲减能够逆转为正常,但是仍然有患者进展为临床甲减。上世纪70年代在英国北部开展的Whickham研究20年随访研究显示,具有血清TSH升高和甲状腺自身抗体阳性的女性每年有4.3%的患者进展为临床甲减,仅有TSH升高或仅有甲状腺自身抗体阳性的女性每年发生临床甲减的可能性分别为2.6%和2.1%。滕卫平等的亚临床甲减5年随访研究发现,66%的亚临床甲减者甲状腺功能恢复正常,29%维持亚临床甲减,仅有5%进展为临床甲减。综合文献,TSH>10mIU/L、增龄、女性、既往颈部手术或放射治疗史、TPOAb阳性,特别是TPOAb阳性同时碘摄入过量或超足量、TSH>2.5mIU/L是亚临床甲减进展为临床甲减的预测因素。

    针对老年人亚临床甲减转归的报道较少。在美国完成的心血管健康研究(The Cardiovascular Health Study)对3996名年龄>65岁、TSH>4.5mIU/L的人群进行了横断面调查和2年、4年的随访,459例诊断为亚临床甲减,近50%患者完成了2年和4年随访。结果显示56%的患者在2年和4年仍然维持在亚临床甲减状态,TSH水平越高伴TPOAb阳性者甲状腺功能越不易恢复到正常。血清TSH水平在4.5~6.9mIU/L、7~9.9mIU/L和≥10mIU/L的亚临床甲减转归为正常的几率分别为46%、10%和7%。TPOAb阴性和阳性的亚临床甲减转归正常的几率分别为48%和15%。TSH≥10mIU/L与进展为临床甲减独立相关。与成年人相比,老年人亚临床甲减TSH恢复正常的比例减少,进展为临床甲减的基础TSH水平要高(TSH≥10mIU/L)。

    另一项老年人亚临床甲减转归的研究来自日本原子弹爆炸幸存者的调查。71例亚临床甲减(TSH>4.5mIU/L)患者,平均年龄70岁,平均随访4.2年(1.9~6.9年),接近半数(38例)的亚临床甲减患者甲状腺功能自行恢复正常。7.0%亚临床甲减患者进展为甲减,与甲状腺功能正常者相比,甲减发生风险增加4.56倍。年龄每增加10岁并没有增加进展为临床甲减的风险,但是TSH每增加1mIU/L风险增加近2倍。对包括年龄、性别、TPOAb、甲状腺超声结果和TSH基础水平在内的多因素进行分析后发现,基线TSH>8mIU/L是进展为甲减的预测指标。

    (二)老年人亚临床甲减的危害

    老年人亚临床甲减的危害是决定治疗与否的主要因素。对于成人而言,当TSH大于10mIU/L时应启动治疗;对于TSH介于2.5~4.5mIU/L的亚临床甲减患者,目前并没有临床终点的证据支持治疗;TSH介于4.5~10mIU/L时,治疗是否有益尚无定论,要根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案。所以,目前存在较大争议的是TSH水平介于实验室参考范围上限和10mIU/L之间的亚临床甲减患者。

    成人甲减处理指南建议上述患者如果具备以下条件可以考虑给予L-T4治疗:(1)有一些提示甲减的症状;(2)TPOAb阳性;(3)有动脉粥样硬化性心血管疾病的证据;(4)有心功能不全或有心血管疾病的相关危险因素。老年亚临床甲减患者可以参考上述条件来考虑治疗适应证。

    1. 有甲减的临床症状和体征:

    甲减的临床症状和体征可能影响患者的生活质量。但是,甲减的症状特异性差,易与其它疾病相混淆。美国科罗拉多流行病学调查发现,25%的甲减、20%的亚临床甲减以及17%的甲状腺功能正常者存在4项或以上的甲减症状。由绝大多数(88%)被调查者为甲状腺功能正常,显而易见,在表现出甲减症状的群体中,甲状腺功能正常者远多于甲减患者。

    事实上,很多甲减的症状和体征也经常出现在甲状腺功能正常的老年人中,例如疲乏无力、体重增加、大便硬结、记忆减退、皮肤干燥等。一项研究表明70%以上的TSH≥10mIU/L的亚临床甲减女性具有至少一项不能被其他原因解释的甲减症状。因此,对于老年人来说,单凭一个症状决定是否治疗并不是可靠的条件,症状体征数量越多(≥3个),考虑治疗的可能性越大。此外,目前没有证据表明L-T4治疗能显著改善这些甲减症状。

    2. TPOAb阳性:

    在老年人中TPOAb阳性率可高达15%~20%。老年亚临床甲减患者的TPOAb阳性率更高,在40%~67%之间。近期,一项研究调查了TSH>10mIU/L的亚临床甲减女性患者,TPOAb阳性率高达54.3%。在美国心血管健康研究中并没有观察到老年人亚临床甲减进展为临床甲减与TPOAb相关,而是与TSH>10mIU/L独立相关。所以,与成年人不同,目前没有证据支持TPOAb阳性的TSH介于正常参考值上限和10mIU/L之间的老年人亚临床甲减需要L-T4治疗。

    3.有心血管疾病:

    持续亚临床甲减对心血管的影响包括了心脏结构和功能的改变,如运动时左室收缩功能减退、静息和运动时左室舒张功能减退;血管系统异常,如全身血管阻力增加、血管内皮细胞功能异常、舒张期高血压、颈动脉内膜-中膜厚度增加、动脉壁僵硬等。血脂异常是发生心血管疾病的危险因素,亚临床甲减对血脂组分的影响尚存争议。已证实临床甲减与血脂异常相关,尤其是总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高。也有研究显示亚临床甲减患者总胆固醇和甘油三酯水平较甲状腺功能正常者明显升高。但对于亚临床甲减来说,与血脂异常的关系尚无定论。

    (1)心功能不全:多数研究显示:老年人(>65岁)亚临床甲减增加发生心衰和加重心衰的风险,无论有无心血管疾病及其危险因素,这种关系都是存在的。当血清TSH>10mIU/L心衰风险升高2~3倍,是心衰发生和发展的独立危险因素。一个纳入在美国和欧洲完成的6个前瞻性队列研究的meta分析确认了亚临床甲减患者(TSH>10mIU/L)的心衰事件发生率增加。心衰发生与性别、年龄、种族、既往是否有心血管疾病或心衰病史无关。排除心血管危险因素(总胆固醇,糖尿病,血压,吸烟史等)及其他心衰危险因素(肌酐,体重指数,既往房颤病史等)的影响后,亚临床甲减和心衰的相关性无明显改变;排除使用L-T4的个体后,这种危险性增加。一些小的临床研究提示,L-T4替代治疗后甲状腺功能恢复能使心功能指数提高,但是缺乏大型对照试验来评估激素替代治疗预防心衰发生发展的效果。

    (2)心血管疾病事件:亚临床甲减心血管事件的发生与年龄密切相关:年龄在55~60岁时,亚临床甲减增加心血管事件的发生风险和死亡风险;年龄在70~75岁时,发生上述风险的证据不足;年龄80~85岁时,上述风险可能消失。随访70~82岁已有心血管疾病危险因素或之前有心血管疾病病史的老年亚临床甲减患者,结果提示亚临床甲减与心衰有关,而没有足够证据证明与心血管事件或心血管疾病死亡相关。可能是因为老年人因癌症或其他慢性心脑血管疾病危险因素更重,超过了亚临床甲减对心血管疾病的影响,导致年龄段不同所得的研究结果不同。如果将年龄和TSH水平结合在一起分析,年龄<65岁,特别是男性亚临床甲减,TSH<10mU/L增加心血管事件和死亡的发生风险;年龄>65岁亚临床甲减,只有当TSH≥10mU/L时才增加心血管事件和死亡的发生风险。对老年人而言,亚临床甲减与心血管疾病的关系无性别的差异。

    (3)全因死亡:多项研究表明亚临床甲减与全因死亡相关。一项包含6408人的回顾性队列研究将研究对象分为4组:甲减组(TSH>10mIU/L),中度亚临床甲减组(TSH 6.1~10mIU/L),轻度亚临床甲减组(TSH 3.1~6.0mIU/L)和甲状腺功能正常组(TSH 3.1~6.0mIU/L)。结果显示,年龄≥65岁既往有冠状动脉心脏病高危因素的甲减、中度亚临床甲减和甲状腺功能正常者相比,全因死亡率增加。Logistic回归分析显示:与甲状腺功能正常者相比,发生全因死亡的风险甲减组和中度亚临床甲减组均增加2倍左右。甲减治疗组和正常对照组相比全因死亡率没有差别,死亡率与性别无关。年龄也会影响亚临床甲减与全因死亡的关系。一项研究纳入30名年龄≥85岁的老年亚临床甲减患者,完成4年的随访,发现老年亚临床甲减者心血管疾病的死亡率降低,寿命延长。但是,另一项调查观察了843名平均年龄85岁的老年人的研究,平均随访5.1年,TSH升高者占13%,TSH升高与累积死亡率无关。尽管目前文献报道的结果不一致,总的来说,仍然提示年龄≥65岁既往有冠心病高危因素的亚临床甲减(TSH>10mIU/L),全因死亡率增加;但当年龄≥80岁时,亚临床甲减可能起到保护作用,全因死亡率下降。

    综上所述,老年亚临床甲减是否治疗应该考虑以下几方面:

    (1)临床甲减的症状体征数量越多(≥3个),考虑治疗的可能性越大;

    (2)TSH>10mIU/L;(3)年龄<80岁伴有心功能不全、心血管疾病(脑血管意外,急性心梗,稳定或不稳定心绞痛、缺血性心肌病,主动脉瘤,肾血管性疾病等)、冠心病相关危险因素的证据(糖尿病,吸烟,高血压,低高密度脂蛋白胆固醇血症,高低密度脂蛋白胆固醇血症,早发的一级亲属冠状动脉疾病家族史(男性<55岁,女性<65岁)。

    三、老年人亚临床甲减的治疗方法

    老年人亚临床甲减首选L-T4治疗,而不选择干甲状腺片,以避免干甲状腺片中的T3对心脏的直接刺激作用。L-T4起始剂量、增量方式以及治疗目标需要个体化确定。L-T4要小剂量起始,如25μg/d,对于已知患有冠心病的患者,起始剂量通常减少到12.5μg/d。缓慢增加剂量,每1~2周增加12.5~25μg。对于有心绞痛症状的患者临床监测至关重要,因为心绞痛症状可能限制了L-T4的使用和增量,延缓了甲状腺功能恢复正常。在甲状腺功能基本缺失的情况下,成人L-T4替代剂量约为每日1.6μg/kg。亚临床甲减患者无需完全替代治疗,通常25~75μg/d即可达到正常甲状腺功能水平,TSH越高,剂量越大。一项随机对照试验根据血清TSH水平决定L-T4补充剂量:TSH4.0~8.0mIU/L,L-T4剂量25μg;TSH8~12mIU/L,L-T4剂量50μg;TSH>12mIU/L,L~T4剂量75μg。

    老年人甲状腺激素清除缓慢、总体补充剂量要比上述提到的成人剂量减少。随着患者年龄增加以及体重减轻,也要减少L-T4剂量。随着时间的迁移,由于甲状腺进一步损伤,进展为甲减,有些患者L-T4需要增量。如果治疗期间血清TSH受抑制,L-T4剂量减少,TSH水平仍很低,应停药重新评估是否存在亚临床甲减。老年人通常服用一些药物,有些药物影响L-T4吸收(如双膦酸盐、质子泵抑制剂、雷洛昔芬、含硫酸亚铁或碳酸钙的复合维生素等),有些药物影响L-T4血浆结合或代谢如糖皮质激素类、胺碘酮、β受体阻断剂(如普萘洛尔、纳多洛尔),当服用或停用这些药物时,通常也需调整剂量。L-T4建议早餐前30~60min服用,接受肠道营养的患者,如需鼻胃管给药,给药后至少1h再鼻饲。一些食物如葡萄柚汁、浓咖啡、高纤维膳食、黄豆也会影响L-T4的吸收,建议与L-T4服药时间间隔4h再食用。

    治疗期间应在4~8周内检测甲状腺功能,根据血清TSH水平调整L-T4剂量,直到L-T4剂量稳定、甲状腺功能维持正常。如果TSH平稳,可以延长甲状腺功能监测时间,如3~6个月。监测甲状腺功能有助于保证治疗的效果及监督治疗的依从性,根据TSH水平,及时调整L-T4剂量。

    治疗目标也要个体化。年龄<65岁,TSH维持正常范围;年龄≥65岁,维持TSH<7mIU/L,年龄>80岁,维持TSH<10mIU/L。治疗期间应避免L-T4治疗过度,尤其对有心脏疾患基础的患者、高龄患者治疗要特别慎重。有文献报道,L-T4替代治疗中有20%可能存在过度治疗。治疗过度最主要的不良反应是对心血管和骨骼的影响,也可导致焦虑不安。老年人对心房颤动敏感,对绝经后女性可能加速骨量丢失。

    四、小结

    老年人亚临床甲减在诊断和治疗上存在诸多困惑,随着年龄增长,TSH水平升高,是否需要制定年龄特异性的TSH参考范围尚无定论。如果老年人TSH正常范围上限提高,那么,老年人亚临床甲减的患病率就会下降。老年人亚临床甲减是否治疗主要取决于对机体带来的危害,现有的不一致的研究结果以及缺乏大型前瞻性干预性临床研究证据限制了对老年人L-T4治疗适应证的制定。临床上应该结合患者的年龄、TSH升高的程度、既往心血管疾病史和危险因素以及伴有的影响生活质量的症状体征决定是否治疗,治疗目标要个体化。


    (来源:中华内分泌代谢杂志2014年12月第30卷第12期)

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