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中国重症肌无力诊断和治疗指南

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    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2015-12-20 15:15:22 | 显示全部楼层 |阅读模式
    中国重症肌无力诊断和治疗指南

    通讯作者:西安第四军医大学唐都医院神经内科,李柱一,lizhuyi@fmmu.edu.cn

    广东中山大学附属三院神经内科,胡学强,huxueqiangqm@aliyun.com

    重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由抗-MuSK(musclespecific kinase )抗体、抗LRP4(low-densitylipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。MG主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳,活动后加重,休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率约为8.0-20.0/10万人[1]。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前,女性发病率高于男性;在40-50岁之间男女发病率相当;在50岁之后,男性发病率略高于女性。

    一、临床表现和分类

    1.临床表现
    全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力,甚至发生肌无力危象。
    骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者[2];还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常,对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累,以屈肌为著,出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状,以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力,部分病人可出现肌无力危象,需行人工辅助呼吸[3,4,5]。
    2.临床分类:改良Osserman分型
    Ⅰ型:眼肌型,病变仅局限于眼外肌,两年之内其他肌群不受累。
    Ⅱ型:全身型,有一组以上肌群受累。

    ⅡA型:轻度全身型,四肢肌群轻度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常无咀嚼、吞咽和构音障碍,生活能自理。

    ⅡB型:中度全身型,四肢肌群中度受累,伴或不伴眼外肌受累,通常有咀嚼、吞咽和构音障碍,生活自理困难。

    Ⅲ型:重度激进型,起病急、进展快,发病数周或数月内累及咽喉肌;半年内累及呼吸肌,伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。

    Ⅳ型:迟发重度型,隐袭起病,缓慢进展。两年内逐渐进展,由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型进展,累及呼吸肌。

    Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。

    二、实验室检查

    1.甲基硫酸新斯的明试验:成人肌内注射1.0-1.5mg,如有过量反应,可予以肌肉注射阿托品0.5mg,以消除其M胆碱样不良反应;儿童可按0.02-0.03mg/kg,最大用药剂量不超过1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群,记录一次肌力,注射后每10分钟记录一次,持续记录60分钟。以改善最显著时的单项绝对分数,依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%,作为试验结果判定值。其中≤25%为阴性,>25%-<60%为可疑阳性,≥60%为阳性[6]。如检测结果为阴性,不能排除MG的诊断。
    2.肌电图检查:
    (1) 低频重复神经电刺激(RNS):指采用低频(2-5Hz)超强重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3秒,结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较,波幅衰竭10%以上为阳性,称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12-18小时后做此项检查,但需要充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10-20Hz)检测,结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常,称为波幅递增)。
    (2) 单纤维肌电图(SFEMG):使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”(Jitter)研究神经-肌肉传递功能,“颤抖”通常15-35 μs;超过55 μs为“颤抖增宽”,一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55 μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段,敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响。主要用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。
    3.相关血清抗体的检测:
    (1) 骨骼肌乙酰胆碱受体(AChR)抗体:为诊断MG的特异性抗体,约50%-60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体;约85%-90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体,结合肌无力病史,如抗体检测结果阳性则可以确立MG诊断。如检测结果为阴性,不能排除MG诊断。
    (2) 抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体:在部分AChR抗体阴性的全身型MG患者血中可检测到抗-MuSK抗体,其余患者可能存在抗LRP-4抗体、以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体或因抗体水平和/或亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。抗-MuSK抗体阳性率,欧美国家患者较亚洲国家患者高。
    (3)抗横纹肌抗体:包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG或对常规治疗不敏感的MG患者中阳性率较高,但对MG诊断无直接帮助,可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG患者伴有胸腺肿瘤。
    4.胸腺影像学检查:约20%-25%左右的MG患者伴有胸腺肿瘤,约80%左右的MG患者伴有胸腺异常;约20%-25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状[7]。纵膈CT,胸腺肿瘤检出率可达94%,部分MG患者的胸腺肿瘤需行增强CT扫描或核磁共振检查才能被发现。

    三、诊断与鉴别诊断

    1.诊断依据
    (1)临床表现:某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布,表现出波动性和易疲劳性;肌无力症状晨轻暮重,持续活动后加重,休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。
    (2)药理学表现:新斯的明试验阳性。
    (3)RNS检查低频刺激波幅递减10%以上;SFEMG测定的“颤抖”增宽、伴或不伴有阻滞。
    (4)抗体:多数全身型MG患者血中可检测到AChR抗体,或在极少部分MG患者中可检测到抗-MuSK抗体、抗LRP-4抗体。
    在具有MG典型临床特征的基础上,具备药理学特征和/或神经电生理学特征,临床上则可诊断为MG。有条件的单位可检测患者血清抗AChR抗体等,有助于进一步明确诊断。需除外其他疾病。
    2.鉴别诊断
    (1)眼肌型MG的鉴别诊断
    ①Miller-Fisher综合征:属于Guillain-Barré综合征变异型,表现为急性眼外肌麻痹;共济失调和腱反射消失;肌电图示神经传导速度减慢;脑脊液有蛋白-细胞分离现象,在部分病人可检测到GQ1b抗体。
    ②慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO):属于线粒体脑肌病,表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹,可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害,少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。
    ③眼咽型肌营养不良(OPMD):属于进行性肌营养不良症,表现为无波动性的眼睑下垂,斜视明显,但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。
    ④眶内占位病变:眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致,表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。
    ⑤Graves眼病。属于自身免疫性甲状腺病,表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩,不伴眼睑下垂。眼眶CT显示眼外肌肿胀,甲状腺功能亢进或减退,抗TSH受体抗体(TRab)阳性或滴度高于界值。
    ⑥Meige综合征。属于锥体外系疾病,表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小,伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。
    (2)全身型MG的鉴别诊断
    ①Guillain-Barré综合征:免疫介导的急性炎性周围神经病,表现为弛缓性肢体肌无力,腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白-细胞分离现象。
    ②慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP):免疫介导的慢性感觉运动周围神经病,表现为弛缓性肢体肌无力,套式感觉减退,腱反射减低或消失。肌电图示运动或感觉神经传导速度减慢、波幅降低和传导阻滞。脑脊液有蛋白-细胞分离现象,周围神经活检有助于诊断。
    ③Lambert-Eaton综合征。免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道的疾病,表现为肢体近端无力、易疲劳,短暂用力后肌力增强,持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状(口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减,高频重复电刺激可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌,也可并发于其它恶性肿瘤。
    ④进行性脊肌萎缩(PSMA)。属于运动神经元病的亚型,表现为弛缓性肢体肌无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波,有时可见束颤电位,轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加,最大用力收缩时运动单位电位减少,呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围,感觉神经传导速度正常。
    ⑤多发性肌炎:多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变,表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。
    ⑥肉毒中毒:肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致,表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反射迟钝,吞咽、构音、咀嚼无力,肢体对称性弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌可伴有LEMS样的自主神经症状。肌电图示低频重复电刺激无明显递减,高频重复电刺激可使波幅增高或无反应,取决于中毒程度。对食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定。
    ⑦代谢性肌病。肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病,表现为弛缓性肢体肌无力,不能耐受疲劳,腱反射减低或消失,伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。
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