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治疗重点 - 如何解决Car-T疗法中的复发难题?

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发表于 2015-12-30 22:51:31 | 显示全部楼层 |阅读模式
治疗重点 - 如何解决Car-T疗法中的复发难题?
几个公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率,但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力,特别是考虑到有可能出现的成本。
为了克服这个问题,几种策略应运而生,其中之一是诺华公司设计的CAR结构,使用一个人源的抗原结合区,理论上,常规使用的鼠源CARs会被免疫系统所排斥。如果这就是前进发展的道路,那么就剩下诺华公司的CTL019技术,目前最先进的CAR-T技术,以及其他一些在结合区使用鼠源的CAR-T技术。
到目前为止,得到的数据仍然有限。但是最受期待的一个数据是在ASH年会上提到的一个包含6例使用CTL1019治疗的病人,再次使用诺华公司的新技术——CD19靶向CAR-T,即CTL119。6个病人中有三个得到了完全的缓解,其中有一位病人维持了近6个月的时间。
费城儿童医院的Shannon Maude,说道:一位缓解期的患者对鼠源的CTL019没有反应,这是非常让人印象深刻的一件事情。这是在早期的一个研究,但是进一步在大数据病人身上得到的数据会让诺华公司非常为难:CTL109治疗组会失败,或者它只是CTL119的开关?
这可能会打击到诺华公司和整个CAR-T发展空间,这家瑞士公司在这个领域是最先进的,这家公司希望提交CTL019治疗方案并在下年获得审批。转变成CTL119或许意味着推迟审批文件。
对于其他公司开发人源化的CARs的计划,我们所知甚少。Kite公司已经申请了一个专利,Juno公司由于其研究与发展部门的带头人Mark Frohlich的研究而获得红利,该公司第一次在临床试验中的病人身上使用了完全人源化的CAR-T细胞产品。
CD19 阳性或者抗原逃逸?
当然,这样的考虑涉及到所谓的CD19阳性的复发,这是因为病人的白血病细胞持续表达CD19抗原,从而由于CAR-T细胞的缺损和CAR结构的丢失,导致白血病细胞的逃逸。
在最近的诺华公司的CTL019治疗ALL病人的试验中,在治疗一个月后,出现了令人印象深刻的93%的完全缓解率,虽然1年后,这个完全缓解率下降到30%。在ASH年会上,费城儿童医院的Stephan Grupp先生提到,CD19阳性导致的逃逸这个原因占到了疾病复发的1/3 。(12月8日, 2015)
剩下的三分之二的复发是由于CD19抗原的损失,显然需要一个完全不同的治疗方法。一个策略是靶向另一个抗原,很幸运,在B细胞恶性肿瘤的表面存在一个替代的抗原:CD22。
在这个领域中,占主导地位的是JCAR018,一个靶向CD22的CAR,它来源于NIH,在去年被Juno花了12000万从Opus Bio公司买下。一个单独的ASH海报上详细报道了JCAR018的第一个人体试验,包含七个ALL病人,其中的6个患者曾经接受CD19 CAR的治疗,其中有5个病人曾经出现过CD19缺失导致的逃逸。
其中,有2位病人出现了完全的缓解。这是早期的试验,最好的能够被提及的并不是疗效,而是没有严重的细胞因子释放综合症的出现,预示着JCAR018的安全性,虽然大多数的病人给予的是最低剂量的CAR-T细胞量。
CAR-T细胞治疗基于对抗原的选择,它的发展趋向于跟随抗原的发展,CD22也不例外。但有趣的是靶向CD22的单克隆抗体,包括MEDI-553和IMTOX 22-97,在癌症的治疗中都已失败,就像优时比公司的epratuzumab在狼疮治疗中也失败了。
几种抗体偶联药物正在开发中,比如UCART22,Cellectis公司的一种同种异基因的CAR-T技术,它的DCK基因被敲除从而能够获得氟达拉滨的耐药性。
在ASH年会上NCI的Daniel Lee先生提到,他给予CD19逃逸的病人进行CD22CAR-T技术治疗,从这个试验中得到的数据很有可能是属于Iuno公司,而不是NCI的合作研究和发展合约伙伴Kite公司。
李博士还计划研究一个二价的CD19-CD22的CAR,一个很不寻常的单链CAR结构,在ASH海报中被描述过。NCI认为CD19和CD22结合域的顺序,以及连接器的长度会影响CAR-T的功能。在这个技术进入临床前,仍然需要进一步优化。
持续性的问题
当出现了CD19阳性导致的逃逸, CAR-T技术的研究者不得不面对一个问题,即T细胞上CAR的结构缺乏持续性,或者不能够产生足够的持续性的有效性。
由于不同的公司设计的CAR的结构有差异,希望进一步的数据能够揭示这些差异可能会影响到的持久性。例如,Kite采用伽马逆转录病毒转染进行结构构建,采用CD28共刺激域,而诺华的使用慢病毒转染和4-1BB共刺激域。
Juno公司有JCAR015和JCAR017。虽然缺乏更多的证据,费城儿童医院的Grupp博士介绍他们CAR的结构,能够持续将近4年,这与MSK和Kite公司的设计形成对比。
最近的一次投资者告诉Grupp博士,CD28共刺激在早期能够有一个强有力的有效性,但是T细胞逐渐消失,然而伽马逆转录病毒是已知的能够导致基因沉默的因素。
完全基于数据的公布,现在我想说,CD28和4-1BB比慢病毒与γ-逆转录病毒更加重要,”他推测,“但这只是一个猜测。
如果进一步的实验证实了这一观点,那么,Kite公司将会留下很多事需要重新思考。
文章来源:爱康得生物技术有限公司
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