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综述:未经治疗HCV患者的治疗方案

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  • TA的每日心情
    开心
    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2016-1-7 20:06:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
    综述:未经治疗HCV患者的治疗方案
    丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是导致肝硬化和肝癌的主要原因之一。大多数感染丙型肝炎病毒的患者都无症状,往往未意识到自己已经感染。新的DAA治疗带来了超过90%的治疗成功率。HCV治疗终点为持续病毒学应答(SVR),称为病毒学治愈,定义为治疗结束后12周检测不到HCV RNA(SVR12)。本文综述了目前批准的基于非干扰素的治疗方案与临床试验中管理未经治疗的慢性HCV患者治疗数据。

    目前的DAA治疗分为3种:蛋白酶抑制剂((NS3/4抑制剂、NS5A抑制剂)、聚合酶核苷类似物抑制剂(NS5B)和聚合酶非核苷类似物抑制剂。

    ▲ 蛋白酶抑制剂的特点是效力高、基因型覆盖窄、低耐药屏障。NS5A抑制剂具有高效力,多种基因型覆盖、低耐药屏障。

    ▲ NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂具有中等效力,泛基因型覆盖,高耐药屏障。

    ▲ NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂具有中等效力,基因型覆盖窄、低耐药屏障。

    不同于基于干扰素的治疗,DAA治疗克服了许多降低SVR率的预后不良指标;然而,随着新的治疗方法的到来,人们需要了解一系列可预测较低SVR率的问题,如病毒耐药因素、潜在的副作用,药物与药物之间的相互作用及病毒学因素。
      
    未经治疗的无肝硬化HCV患者治疗方案

    HCV基因1型

    多种获批治疗方案可适用于未经治疗的HCV 基因1型感染患者。基于索非布韦的联合治疗作为新的DAA治疗已经得到了广泛研究。ELECTRON研究是一项2期临床研究,该研究为无干扰素方案治疗慢性HCV感染提供了早期概念证据。ELECTRON研究纳入了25名未经治疗的HCV患者,接受索非布韦+利巴韦林治疗12周后,84%的患者获得了SVR。SPARE 2期研究是一项随机、开放性、2阶段研究,该研究显示,即便是具有不利特征(男性、非洲裔美国人、IL28B 非 CC基因型、HCV-1a感染)的患者,延长治疗亦可改善HCV患者的SVR率。 SPARE研究第1阶段给予患者索非布韦与基于体重的利巴韦林治疗(1000 mg [<75 kg] -1200 mg [≥75 kg])24周,报告SVR率为90%。研究第2阶段,低固定剂量的利巴韦林联合索非布韦治疗的SVR为48%,基于体重的利巴韦林联合索非布韦治疗的SVR为68%。

    HCV基因2型

    针对未经治疗的无肝硬化HCV基因2型感染患者,目前获得批准的治疗方案为:索非布韦联合基于体重的利巴韦林治疗12周。FISSION研究评估了73例HCV基因2型感染患者采用索非布韦联合利巴韦林治疗12周的疗效,SVR率为95%。如果考虑肝硬化,相比于肝硬化患者的SVR率(83%),无肝硬化患者的SVR率(97%)较高。VALENCE研究进一步为HCV基因2型感染患者提供了证据研究。VALENCE研究是一项3期,多中心,国际临床试验研究。该研究纳入了未经治疗和经过治疗的HCV患者。研究结果显示,HCV基因2型感染患者(G2)接受12周的口服利巴韦林治疗,治疗结束后,73名患者中68名获得了SVR 12,无肝硬化患者的SRV率为93.7%,肝硬化患者的SRV率为81.8%。未经治疗的无肝硬化HCV感染患者的SVR 12为96.7%,来自TRIO健康研究中心的现实数据显示SVR 12为90%。然而该数据并未将肝硬化患者与无肝硬化患者进行区分。

    HCV基因3型

    目前唯一获得批准用于治疗HCV基因3型感染的方案是:索非布韦联合基于体重的利巴韦林治疗24周。该方案治疗未经治疗的HCV患者的SVR为91%。FISSION研究考察了该方案短期治疗12 周的疗效。然而,短期治疗只取得了56%的SVR。正如预期,无肝硬化中的应答率较好(61%)。VALENCE研究表明,索非布韦联合利巴韦林延长治疗24周取得了良好的转归——94%的患者获得了SVR 12。

    未经治疗的伴肝硬化HCV患者治疗方案

    HCV基因1型

    COSMOS研究表明,索非布韦+西米普韦是无干扰素治疗HCV感染的联合治疗方案之一。COSMOS研究是一项2期试验研究,纳入了肝硬化和无肝硬化患者。该研究的队列2研究包括未经治疗的与治疗无应答的F3-4期纤维化患者。研究结果显示,针对未经治疗的HCV患者,相比于索非布韦联合西米普韦治疗12周的SVR(86%),联合治疗24周的SVR(100%)更高。随后,FDA推荐所有肝纤维化患者采用该方案联合治疗24周。该联合治疗的现实数据来自HCV-TARGET研究与TRIO健康研究中心。TRIO健康研究评估了基于社区及学术中心的肝硬化HCV患者使用索非布韦联合西米普韦治疗的疗效,研究显示,85%的患者获得了整体SVR12。然而,尚无针对未经治疗的患者的具体数据。

    HCV基因2型

    针对感染HCV基因2型的肝硬化患者,推荐治疗为:索非布韦联合基于体重的利巴韦林治疗16 或 20周。FISSION 研究显示,采用利巴韦林联合利巴韦林治疗12周,肝硬化患者的SVR为72%。EUSION研究比较了联合方案治疗12周与16周的SVR 率,结果显示,延长治疗 16 周与治疗12 周的SVR分别为78%和60%。这一结果证明了,针对肝硬化患者而言,延长16周治疗优于12周治疗。VALENCE研究纳入了11名感染HCV基因2型的肝硬化患者,给予索非布韦联合利巴韦林治疗12周,结果显示,81.8%的患者获得了SVR 12。然而,来自TRIO健康研究中心的现实世界数据显示出较低的应答率。鉴于登记试验中纳入的感染HCV基因2型的肝硬化患者较少,针对感染HCV基因2型的肝硬化患者的治疗最佳持续时间将出现更多的数据。

    HCV基因3型

    针对感染HCV基因3型的未经治疗的肝硬化患者,推荐治疗为:索非布韦联合利巴韦林治疗24周。FISSON试验研究显示,采用索非布韦+利巴韦林治疗12周仅有34%的患者获得了SVR 12。VALENCE试验研究显示,索非布韦+利巴韦林延长治疗24周,68.3%的肝硬化患者获得了SVR 12。针对未经治疗的肝硬化患者,92%的患者获得了SVR。该研究发现4个因素与SVR呈独立相关:基线HCV RNA水平<6log10 IU /ml(OR=4.23;95% CI, 1.21–14.81;P=0.02)、女性(OR, 3.18; 95% CI, 1.22–8.31; P =0.02)、无肝硬化(OR, 3.46; 95% CI, 1.60–7.48; P =0.002)及年龄<50岁(OR=2.82, 95% CI, 1.21–6.57; P =0.02)。预计在不久的将来,针对该人群将出现更有效的治疗。

    HCV基因4型感染的治疗方案

    依据AASLD/IDSA,3种方案可用于管理HCV基因4型感染:SOF/LDA治疗12周、利巴韦林3D方案治疗12周以及索非布韦联合基于体重的利巴韦林治疗24周。

    Synergy试验是一项开放标签研究,评估了21例患者使用SOF / LDV治疗12周的疗效。其中60%的患者未经治疗,57%的患者无肝硬化。采用意向治疗分析显示,95%的患者获得了SVR 12;采用完成治疗分析显示,100%的患者获得了SVR 12。

    HCV基因5/6型感染的治疗方案

    目前尚缺乏DAA治疗HCV基因5和6型感染患者的研究数据。AASLD / IDSA推荐,针对未经治疗的HCV基因5和6型感染患者,采用SOF/LDV 治疗12周。一项小型开放标签研究评估了基因6型HCV感染患者采用SOF / LDV治疗12周的疗效,其中92%的患者未经治疗。结果显示,96%的患者获得了SVR 12。

    总结

    近年来,丙型肝炎领域取得了重大进展。多项正在进行的临床试验表明,多种DAAs联合短期治疗疗效明显,耐受性良好。HCV的未来治疗将包括所有口服治疗方案,联合泛基因型覆盖及短期起效的分类治疗。针对新一代DAAs的临床试验已经显示了短期治疗的前景,且不会对SVR造成影响。

    编译自:Regimens for the Hepatitis C Treatment-Naive Patient. Clin Liver Dis. 2015 Nov.
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    开心
    2016-9-8 16:07
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    [LV.9]以坛为家II

    发表于 2016-1-8 06:46:50 | 显示全部楼层
    谢谢提供学习资源
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    2016-11-8 06:03
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    [LV.9]以坛为家II

    发表于 2016-2-24 19:02:50 | 显示全部楼层
    未经治疗的无肝硬化HCV患者治疗方案
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    发表于 2016-2-24 19:03:01 | 显示全部楼层
    且不会对SVR造成影响。
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    发表于 2016-2-24 19:03:17 | 显示全部楼层
    HCV基因1型

    多种获批治疗方案可适用于未经治疗的HCV 基因1型感染患者。基于索非布韦的联合治疗作为新的DAA治疗已经得到了广泛研究。ELECTRON研究是一项2期临床研究,该研究为无干扰素方案治疗慢性HCV感染提供了早期概念证据。ELECTRON研究纳入了25名未经治疗的HCV患者,接受索非布韦+利巴韦林治疗12周后,84%的患者获得了SVR。SPARE 2期研究是一项随机、开放性、2阶段研究,该研究显示,即便是具有不利特征(男性、非洲裔美国人、IL28B 非 CC基因型、HCV-1a感染)的患者,延长治疗亦可改善HCV患者的SVR率。 SPARE研究第1阶段给予患者索非布韦与基于体重的利巴韦林治疗(1000 mg [<75 kg] -1200 mg [≥75 kg])24周,报告SVR率为90%。研究第2阶段,低固定剂量的利巴韦林联合索非布韦治疗的SVR为48%,基于体重的利巴韦林联合索非布韦治疗的SVR为68%。
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