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从研究到指南,谈谈脑出血的降压标准

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    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2017-1-11 12:21:27 | 显示全部楼层 |阅读模式
    从研究到指南,谈谈脑出血的降压标准
    脑出血 血压 强化降压 血肿扩大
    导读:脑出血患者的降压标准经过了一系列的演变历程。随着相关研究的不断进展,脑出血指南也在持续推陈出新。可以说,即使是现在,人们依旧没有找到一个最理想的降压目标值。今天小编带您看看脑出血降压标准的来龙去脉,在回顾历史、把握当前的同时,也对未来可能的发展方向做一展望。
    急性脑出血患者的血压常常升高,并且比缺血性脑卒中患者的血压升高更明显。虽然血压可能会在脑出血后几天自发下降,但也有相当比例的患者此后将持续存在高血压的情况。
    对于脑出血患者而言,理论上高血压可能对血肿扩大有一定作用,并可能影响血肿周围水肿和再出血的发生,而这些都会导致脑出血患者预后不良,因此血压的控制十分重要。然而血压究竟降到哪种程度,才可以在保持脑部灌注的同时,降低上述风险呢?为此,学者们经历了一系列的研究与实践,逐步形成了现在的标准。
    早期的研究怎么说?
    早期指南推荐的降压治疗目标值颇为保守,1999年版的AHA / ASA相关指南一度将目标定为收缩压180 mmHg以下。这一建议不是基于确实的数据,而是基于专家意见制定而成。不过,该降压推荐目标值仍然长期占据了统治地位。
    2008年发表的急性脑出血强化降压研究(INTERACT)成为了改变降压治疗标准的重要依据之一。该研究是一项开放标签的随机对照研究,并且大部分患者为中国患者。研究者将患者随机分组至180 mmHg组和140 mmHg组,血压需要在1小时内达标,并维持至少24小时。研究结果显示,强化降压组患者血肿体积扩大趋势较低,并且安全可行。
    无独有偶,急性脑出血的降压治疗(ATACH)研究是另一项为脑出血患者早期降压提供重要证据的研究。该研究于2010年发布,使用4层剂量递增的静脉尼卡地平快速降压,虽然病例数较少,但结果与INTERACT研究相似,同样证实了对脑出血患者进行早期快速降压的可行性和安全性。
    基于这些研究结果,2010年的AHA / ASA自发性脑出血处理指南终于松口,做出了全新推荐,认为对于收缩压为150至220 mmHg的患者,将收缩压急剧下降至140 mmHg可能是安全的。虽然推荐等级并不高,但对于此后的指南修订而言是一个良好的开端。
    INTERACT研究对指南的影响并未止步于此,2013年发布的INTERACT2研究再次用大样本量征服了指南,病例数从初期研究的400余例上升至2000余例,进一步证实了强化降压安全有效,并且证实收缩压的变异性也是影响预后的预测因素。至此,AHA / ASA将强化降压作为I级推荐、A级证据写入指南,各国的指南同样吸收了该研究的结论,对自己的指南进行了修订。
    各国指南对降压标准做何推荐?
    如前所述,根据INTERACT、ATACH和INTERACT2研究,AHA / ASA推荐:
    ❖ 1. 对于收缩压为150~220 mmHg且无急性降压禁忌证的脑出血患者,快速降低收缩压至140 mmHg是安全的(I级推荐;A级证据),并且能有效改善功能转归(IIa级推荐;B级证据)。
    ❖ 2. 对于收缩压>220 mmHg的脑出血患者,考虑在密切监测血压的情况下采用持续静脉滴注进行强化降压治疗可能是合理的(IIb级推荐;C级证据)。
    同样是基于上述几项研究的结果,相比之下,欧洲的指南推荐强度稍显保守:
    对于发病6小时内的急性脑出血患者,积极的降压治疗(降压目标值:1小时内收缩压<140 mmHg)是安全的,并且优于<180 mmHg的降压目标。不推荐特定的降压药物(证据质量:中等;推荐强度:弱)。
    此前我国脑出血诊治主要依据为中国脑血管病指南,2014年时,中华医学会神经病学分会将脑出血部分单独修订,形成了第一版中国脑出血诊治指南。该指南的制定总结了近年来国内外研究进展,并参考了相关的国际指南。对于血压管理,我国指南推荐:
    ❖ 1. 应综合管理脑出血患者的血压,分析血压升高的原因,再根据血压情况决定是否进行降压治疗(I级推荐,C级证据)。
    ❖ 2. 当急性脑出血患者收缩压>220 mmHg时,应积极使用静脉降压药物降低血压;当患者收缩压>180 mmHg时,可使用静脉降压药物控制血压,根据患者临床表现调整降压速度,160 / 90 mmHg可作为参考的降压目标值(III级推荐,C级证据)。早期积极降压是安全的,其改善患者预后的有效性还有待进一步验证(III级推荐,C级证据)。
    ❖ 3. 在降压治疗期间应严密观察血压水平的变化,每隔5~15分钟进行1次血压监测(I级推荐,C级证据)。
    降压标准是否还有挑战余地?
    与INTERACT2研究相比,ATACH的后续研究——ATACH-II研究则显得更为激进。ATACH-II研究纳入了比INTERACT2研究中收缩压更高的患者,并且降压幅度更大、更迅速,将收缩压降压目标定在了110~139 mmHg。
    研究初期计划纳入1200余名患者,中国也有六家医院参与其中,然而该研究却由于提前显示结果无效而宣告终止。在减少血肿扩大方面,强化降压组虽然趋势较好,但并未达到统计学意义,并且强化降压组患者90天死亡率和残疾率未见显著改善。此外,亚组分析同样未发现有阳性趋势的亚组群体。
    这一研究结果提示,INTERACT2研究中得出的140 mmHg或许是降压的极限,我们可能已经接触到了这条「边界线」。不过在ATACH-II研究的实际情况中,强化降压组患者的平均收缩压被降低至接近110mmHg,即预先设定的降压目标下界。由此可见,在110~139 mmHg这个区间之内,也许还有值得人们探索的余地。
    不过,正如ATACH-II研究中显示的那样,血肿扩大的情况虽然有减轻的趋势,但事实告诉我们,即使给予患者十分积极的降压,血肿仍然可能发生扩张。如此看来,与其不断对降压的目标值发起挑战,也许人们更应该做好的是降压前的准备工作,如亚临床脑损伤的判定、院前降压等,以及个体化的降压治疗。
    小结
    脑出血患者的降压标准经历了从保守到积极的过程,随着医学的进步,即使是作为业界风向标的指南,也仍然会不断得到修订,以满足当前的临床需求。目前仍有医生和学者在不断努力,挑战降压治疗的真正下界。让我们一同期待更多的研究结果,也许下一项研究就会成为改写指南的重要依据。
    参考文献
    1999年AHA / ASA指南:Stroke. 1999; 30:905–915.
    INTERACT研究:Lancet Neurology, 2008, 7(5):391-9.
    ATACH研究:Crit Care Med 2010; 38:637–48.
    INTERACT2研究:New England Journal of Medicine, 2013, 368(25):2355-65.
    2010年AHA / ASA指南:Stroke. 2010;41(9):2108–29.
    2015年AHA / ASA指南:Stroke. 2015 Jul;46(7):2032-60.
    2014年ESO指南:International Journal of Stroke, 2014, 9(7):840–855.
    ATACH-II研究:N Engl J Med. 2016;375:1033–1043.
    ATACH-II相关述评:Stroke, 2016, 47(12):STROKEAHA.116.015060.
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    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2017-1-11 12:23:19 | 显示全部楼层
    专家述评:脑出血急性期积极降压利弊谈脑出血 降压治疗 强化降压 ATACH-II INTERACT-II




    导读:脑出血急性期的血压管理一直是一个热点问题,降压的目标值不断被刷新,近期发布的ATACH-II研究更是尝试将收缩压降至120 mmHg左右,而研究结果不甚理想。如何在维持脑灌注压和防止血肿扩大之间寻找平衡点,目前仍是一个有待探索的问题。对此,来自阿尔伯塔和哈佛的两位专家进行了述评。

    对于原发性颅内出血的血压管理,目前存在两种不同方向的争议。保守的管理方案认为,脑血流量被动地依赖于灌注压,而积极的血压管理方案则基于早期血肿扩大的控制能够改善预后这一理论。

    虽然控制血肿扩大的理论在生物学上似乎很是合理,但这种关系在回顾性或前瞻性研究中并没有得到一致的证明。这可能反映了血肿扩大这一过程依赖于多种因素,特别是从症状发作到影像学检查的时间,以及基线时血肿的体积。想要解决这一问题,最好的方法便是对两种不同的血压管理策略进行随机对照试验。

    ATACH-II研究回顾

    在ATACH-II(急性脑出血抗高血压治疗-II)研究中,研究者计划纳入1000名患者,并将其随机分组至110~139 mmHg降压组和140~179 mmHg降压组。经过数据安全监测委员会的分析,由于数据无效性分析而建议暂停试验。

    尽管两组之间的血压目标值实现了显著的早期差异,然而,两组患者的90天死亡率和残疾率未见显著差异(38.7% vs 37.7%,P = 0.84)。强化降压并没有带来显著治疗效果的原因仍不清楚。虽然从趋势上看,更积极的降压方案可以限制血肿的扩张,但是两组的结果无统计学意义(18.9% vs 24.4%,P = 0.09)。

    不过,积极的降压并没有引起治疗72小时内更早的神经功能恶化或治疗相关的严重不良事件(1.6% vs 1.2%,P = 0.59),然而在72小时内出现了肾脏相关不良事件的增加(9.0% vs 4.0%,P=0.0002)。尽管降压治疗持续时间仅为24小时,此后所有患者均接受相同的治疗方案,但仍然出现了这种情况,这可能与肾脏的低灌注相关。

    研究启示

    如何看待ATACH-II的研究结果?

    ATACH-II研究结果表明,在颅内出血急性期,将血压降低至140 mmHg以下并不比降低至140~179 mmHg更有效,同时由于研究中观察到的肾脏相关不良事件发生率的增加,应当对患者的肾功能进行严格的监测。

    似乎在大多数患者中,积极的降压对90天时的功能结局或死亡率没有影响。该结果可能与这一事实相关,即在该研究中,即使保守治疗的患者,血肿扩大的发生率(24%)也比原始观察性研究中观察到的要低(38%)。这反过来可能也反映了ATACH-II研究中基线时血肿体积小(中值体积≈10mL)的事实。

    降压治疗潜在的不利影响有哪些?

    尽管先前已经证明,积极降压与脑血流量的减少不相关,但有可能研究中降压药物的应用超过了在大多数患者中维持灌注的阈值。此外,还有一些证据表明,一些小面积的缺血性损伤,虽然仅在弥散加权MRI上可见,但也确实发生在一些颅内出血患者的亚急性期。虽然不是决定性的,但这些数据还表明这种病变可能与降压有关。

    因此在总体人群中,治疗的获益和不利影响可能是同时存在的,即在一些患者中血肿扩大效应可能会减弱,但另一些患者中则可能出现缺血性损伤。然而,ATACH-II研究中未进行弥散加权MRI成像和血流成像,使得这一假设无法得到验证。

    积极降压能控制血肿扩大吗?

    显而易见的是,尽管经过了积极的降压,血肿仍然可能发生扩张。事实上,不仅是ATACH-II研究,INTERACT-II中观察到的积极降压对血肿扩大的控制作用同样不尽如人意。当然,在INTERACT-II研究中,未能得到理想的结果可能是由于在随机化分组后,有66%的患者都没有在1小时内达到降压目标,然而在ATACH-II研究中,88%的患者都达到了降压目标,却仍然没有对血肿扩大产生理想的控制作用。对于ATACH-II研究而言,一种可能性是即使是这88%的患者,达到降压目标仍然过慢,不能对血肿扩大的过程造成影响。

    初始的ATACH-II研究设计中,纳入患者的时间窗为症状开始起3小时以内,随后时间窗扩展至4.5小时。与INTERACT-II中使用的时间窗相比,ATACH-II的时间窗更窄是因为在症状发作后,血肿扩大的概率随时间流逝而减少。因此,如果想要看到显著的治疗效果,则降压治疗需要在更早期便启动,甚至在院前环境中便有必要执行。

    专家观点

    目前有两个个大型随机对照试验对比了保守降压和积极降压的疗效,两个研究的主要终点均为阴性。尽管如此,颅内出血患者在急性期的降压治疗,仍然是一种生物学可信和合理的方法,并且许多对本领域感兴趣的医生和专家仍在继续倡导这种方法。目前,美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)指南表明,140 mmHg的降压目标BP可有效改善功能结局(IIa级推荐;证据水平B)。

    因此我们推荐,在降压治疗中仍然需要保持一定的平衡。在我们看来,在新的研究中于院前对患者进行一些准备工作,如使用MRI成像检测亚临床脑损伤是很有必要的。这样的研究最终可以证实早期降压治疗改善临床预后的假设,同时还可以确定降压治疗是否会对患者造成伤害。目前已有一些试验正在进行或计划中,我们热切期盼着研究结果的公布。


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