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专家观点:如何提高幽门螺杆菌根除率

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    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2017-1-14 14:34:16 | 显示全部楼层 |阅读模式
    专家观点:如何提高幽门螺杆菌根除率
    作者:上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科  刘文忠

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染几乎均可引起慢性活动性胃炎,在此基础上部分患者可发生消化性溃疡和Hp相关消化不良,少部分患者可发生胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤。此外,其感染也与一些胃肠外疾病有密切联系。Hp感染相关疾病中,慢性胃炎、消化性溃疡、Hp相关消化不良和胃癌均是常见病,因此Hp感染构成了很大的疾病负担(burden of disease)。本文转自《胃肠病学》杂志上刘文忠教授编写的《努力提高Hp根除率》一文,该篇内容着重根除Hp治疗的现状,详情如下:

    一、根除Hp存在的困难和对策

    1.Hp定植部位的特殊性决定了根除治疗的难度

    Hp定植于胃黏膜上皮细胞表面,为黏液层所覆盖,这一特殊定植位置相当于“定植于体内,实质是体外”(图1),从而决定了其根除相对困难。首先,多数抗菌药物难以透过黏液层。仅铋剂可透过黏液层直接作用于Hp,抗菌药物主要通过血液循环,由胃黏膜上皮细胞和(或)细胞间隙进入Hp定植部位,局部药物浓度往往低于血浓度。此外,细菌可形成生物膜(biofilm),进一步干扰抗菌药物的作用。第二,胃内有胃酸,多数抗菌药物在酸性环境下难以正常发挥作用,从而影响根除疗效。


    2.针对Hp定植部位特殊性的治疗对策

    采用蛋白酶去除胃黏液是否可提高Hp根除率的研究结果不有合用蛋白酶提高根除率的报道,也有合用后根除率无变化的结果。有学者称应用N-乙酰半胱氨酸可破坏Hp生物膜,提高根除率,但这一策略的确切作用和疗效有待进一步研究评估。

    质子泵抑制剂(PPI)可有效抑制胃酸分泌,因此目前推荐的所有根除Hp方案均含有PPI。理想的抑酸强度需要24h内胃内pH>5的时间超过16h,方案中含有阿莫西林时,胃内pH>6可获得更好的结果。但常规剂量PPI口服时,胃内pH>5难以长时间维持,需要增加剂量和给药次数。

    3.Hp耐药率上升是根除率下降最主要的原因

    尽管Hp定植部位有其特殊性,增加了根除难度,但如果Hp对应用的抗菌药物敏感,三联疗法(PPI+2种抗菌药物)治疗10d或14d仍能有效根除Hp(根除率>90%)。如果2种抗菌药物中的1种耐药,则根除率降至50%~60%;如果2种抗菌药物均耐药,则根除率仅约10%。由此可见,耐药是影响根除率最主要的原因。目前我国推荐用于根除治疗的6种抗菌药物中,克拉霉素(耐药率20%~40%)、甲硝唑(40%~70%)和左氧氟沙星(20%~40%)已有相当高的耐药率,而阿莫西林(0%~5%)、四环素(0%~5%)和呋喃唑酮(0%~3%)的耐药率尚较低。国际上推荐的利福布汀在我国的耐药率也达到14%~18%。

    二、有效根除Hp方案的探索

    淘汰耐药率高的药物,补充耐药率低的药物,这是有效根除Hp的基本规则。然而,尽管一些抗菌药物在体外筛选时显示有效,体内作用却不尽人意。迄今为止,在人体内证实有较强抗Hp作用并获得推荐的抗菌药物仅有上述7种。利福布汀是二线抗结核药,我国结核病发病率较高,Hp对其耐药率也较高,故我国未予推荐。因此根除Hp方案只能由上述6种抗菌药物组成,优化抗菌药物组合是研究的重点。

    1.非铋剂四联方案

    标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林,PPI+克拉霉素+甲硝唑)曾是(1997-2007年)根除Hp最主要的方案,早年根除率>90%。但随着克拉霉素耐药率的上升,其根除率目前已普遍低于80%(不可接受)。为此欧洲Maastricht共识推荐,在克拉霉素耐药率>15%的地区,若未行药敏试验证实敏感,就不应再使用含克拉霉素的三联疗法。因此,既往作为经验治疗首选的标准三联疗法在多数地区已被淘汰,代之以非铋剂四联疗法。经典的非铋剂四联疗法方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑组成,根据其服药方法不同,可分为序贯疗法、伴同疗法和混合疗法。这些方案的根除率普遍高于标准三联疗法,曾受到不同程度的推荐。

    非铋剂四联方案中含3种抗菌药物,Hp对阿莫西林的耐药率普遍很低,克拉霉素、甲硝唑和两者双重耐药率则差异较大。现已清楚,克拉霉素或甲硝唑耐药可降低序贯疗法根除率;克拉霉素和甲硝唑均耐药(双重耐药)时,3种疗法的根除率均降低。文献报道的非铋剂四联方案根除率有很大差异,造成差异最主要的原因是受试人群中耐药率存在差异。随着Hp对克拉霉素、甲硝唑耐药率,尤其是双重耐药率的上升,成人根除Hp治疗中序贯疗法已遭淘汰,混合疗法亦已很少被推荐,目前国际上推荐的主要是伴同疗法。

    我国大样本非铋剂四联疗法研究显示,按意向治疗分析(ITT分析),序贯疗法10d疗程根除率与标准三联疗法相似(72.1%对66.4%),混合疗法14d疗程根除率为77%,伴同疗法10d疗程根除率为78.3%。克拉霉素、甲硝唑双重耐药率高(约30%)是影响根除率的主要原因。

    2.铋剂四联方案

    (1)经典铋剂四联方案

    该方案由PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成,方案确立于1995年,当时10d疗程根除率>95%。1996年标准三联方案的疗效在国际性安慰剂对照研究中得到证实(7d疗程根除率约95%),标准三联方案服药依从性好,疗效高,因此很快就替代了经典铋剂四联方案。但随着前者根除率的下降,经典铋剂四联方案又逐渐得到重视。为提高服药依从性,已有将铋剂、甲硝唑和四环素置于同一胶囊中的新型制剂,商品名为Pylera。在美国,目前Pylera 10d疗程的费用约为400美元,14d疗程费用约为600美元。

    (2)铋剂四联方案的拓展

    经典铋剂四联方案中抗菌药物是四环素和甲硝唑,这一方案的胃肠道不良反应率相对较高,是否可使用其他抗菌药物组成铋剂四联方案值得探讨。标准三联方案不良反应率低,加用铋剂后组成的铋剂四联方案(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)理应不会明显增加不良反应,但是否可提高克拉霉素耐药菌株的根除率需要明确。我国良好的药敏试验研究显示,上述方案14d疗程ITT分析根除率为93.7%,耐药菌株感染者根除率为84.6%,不良反应率低;但该方案7d疗程根除率较低。此后我国PPI+铋剂+阿莫西林+左氧氟沙星、PPI+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮和PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑等方案均被证实有良好疗效。在经典铋剂四联方案基础上拓展的方案得到国际同行的认同和好评,并为最新的国际性共识所推荐。

    (3)铋剂四联方案与非铋剂四联方案(伴同疗法)疗效对比和推荐

    ①两者疗效相似

    我国一项个体化治疗研究中,将铋剂四联(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)和非铋剂四联(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)10d方案均设为对照组,这两组惟一不同之处是前一方案使用铋剂,后一方案使用甲硝唑,2种方案根除率基本相同(ITT分析根除率77.4%对78.3%)。其他研究也显示,铋剂四联方案的疗效与非铋剂四联伴同疗法相似。

    ②如无铋剂禁忌,应首选铋剂四联方案

    铋剂有直接杀灭Hp的作用,不会发生耐药,短期应用安全性高。在耐药率尤其是双重耐药率显著增加的情况下,应用铋剂四联疗法具有相对优势,由于少用一种抗菌药物,治疗失败后抗菌药物的选择余地更大。有学者总结了三联疗法加铋剂(铋剂四联疗法)方案的意义:尽管存在高耐药率,14d三联疗法加铋剂仍能提高根除率,铋剂的主要作用是对耐药菌株的根除额外增加30%~40%的根除率。

    ③两者“宿命”截然不同

    上文述及,随着Hp耐药率的上升,非铋剂四联疗法中的序贯疗法已遭淘汰,混合疗法也较少被推荐,仅伴同疗法被推荐作为一线方案。与此相反,不但经典铋剂四联方案有了新剂型,铋剂四联方案还有了很大的拓展,且不受一线、二线、三线治疗的限制。

    三、根除方案疗效评级系统的应用

    1.按ITT分析根除率的评级系统

    可接受的Hp根除率最初(1997年)设定为ITT分析>80%2007年Graham提出了细化的评级系统(表1)。 对照这一疗效分级系统,可以对上述方案在国内研究中的疗效作出分级。大样本非铋剂四联疗法(序贯疗法、混合疗法和伴同疗法)ITT分析根除率均低于80%,分级属不可接受。而铋剂四联方案14d疗程根除率在84%~95%范围内,多数属于C级(可接受)或B级(良好)。


    2.按方案分析(PP分析)根除率和敏感菌株根除率的评级系统

    随着Hp耐药率的上升,几乎无一方案根除率按ITT分析可达优秀级(≥95%)。此外,相同药物和疗程的方案,在甲地区根除率可达到良好级(90%-94%),而在乙地区则可能属不可接受(≤80%),从而影响对根除方案的客观评价。2016年Graham等提出了新的所谓成功方案的分级系统,作为原分级系统的补充或纠正。这一系统强调的是按PP分析的根除率和敏感菌株根除率,评级系统仅有2级:A级(优秀),根除率≥95%;B级(良好),根除率≥90%。这一标准排除了耐药对根除率的影响,目前有不少根除方案仍属成功方案。

    四、根除治疗结果分析的列线图

    随着更多Hp根除治疗研究提供耐药率和耐药对根除率影响的资料,详细评估治疗结果成为可能。采用Hp列线图(由Graham教授提出,也称为Graham列线图)方法分析治疗结果有以下作用:①减少不必要的同类/重复研究;②从当地已知耐药率预测某一研究方案在当地的根除率;③从已知某一方案在当地的根除率预测当地人群中的耐药率。

    1.绘制列线图和使用列线图分析治疗结果的基本知识

    ①抗菌药物作用的“全或无”(all-or-none)规则

    克拉霉素、左氧氟沙星和常规剂量甲硝唑的抗Hp作用呈现“全或无”特点,即不耐药具有完全作用,耐药就完全失去作用。阿莫西林的耐药率很低,分析中往往忽略不计。

    ②耐药对根除方案的影响

    在PPI+阿莫西林,再加克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星的三联方案中,如果克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星耐药,则三联方案就成了PPI+阿莫西林二联方案(14d疗程根除率20%-50%)。在PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑四联方案中,克拉霉素耐药就成了PPI+阿莫西林+甲硝唑三联方案(14d疗程根除率可达90%),甲硝唑耐药则成为PPI+阿莫西林+克拉霉素三联方案(14d疗程根除率可>90%),克拉霉素和甲硝唑均耐药则成为PPI+阿莫西林二联方案(根除率20%-50%)。由此可见,双重耐药是影响非铋剂四联方案根除率的主要原因。PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素四联疗法中,如果克拉霉素耐药,PPI+铋剂+阿莫西林14d疗程根除率仍可达70%-85%,显示了在克拉霉素高耐药率情况下铋剂四联疗法的优势。

    ③绘制列线图需要的参数

    以根除率作为纵坐标,耐药率作为横坐标绘制空白列线图。将已知的敏感菌株和耐药菌株根除率(按PP分析)标点在列线图上,两点间作一连线(图2)。在非铋剂四联方案中,耐药菌株根除率是指双重耐药菌株的根除率。


    ④研究结果检验

    研究结果除敏感菌株和耐药菌株根除率外,还有总根除率(按PP分析)和耐药率,将这2个参数对应的点标于列线图上,如果点落在连线上或非常靠近连线,则提示研究结果可靠(图3)。注意阿莫西林耐药(列线图假设耐药率为0)对结果判断有一定影响。


    2.列线图作用实例和分析

    根据良好研究绘制的列线图可作为快速评估某一方案疗效与耐药率关系的工具,非常实用。同类研究无需再重复进行,只要有耐药率资料,即可在相应列线图上查到根除率;已进行同类研究,了解根除率就可在列线图上查到人群中的耐药率(图4)。


    原标题:《努力提高幽门螺杆菌根除率(一)》
    来源:胃肠病学,2016,21(8):450-454
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    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2017-1-14 14:36:37 | 显示全部楼层
    图表了解最新幽门螺杆菌感染处理共识
    幽门螺杆菌(Hp)感染管理取得了重大进展,在第五版Maastricht共识报告中,与幽门螺杆菌临床作用相关的关键方面进行了重新评估。Maastricht V/佛罗伦萨共识会议上,来自24个国家的43名专家将Hp相关的新数据进行了重新探讨,细分为指征/相关性,诊断,治疗,预防/公共卫生,Hp和胃微生物群共5个部分。医脉通将其中的重要条款和推荐强度整理成表格,以飨读者。






    参考文献:
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    开心
    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2017-1-14 14:39:16 | 显示全部楼层
    幽门螺杆菌治疗,“规则”变了
    幽门螺杆菌的治疗改变了世界各地的消化性疾病的自然史。此外,这种治疗也影响了幽门螺旋杆菌的其他后果,特别是一些粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤和其他特定的受益于其根除的疾病类型。但是现在,东弗吉尼亚医学院医学教授和胃肠病学主任说,治疗改变了。根据他发表的视频,整理了相关内容。

    多年前,当幽门螺杆菌被发现,对于可耐受的患者,标准治疗包括质子泵抑制剂(PPI)加阿莫西林和克拉霉素。甲硝唑作为青霉素过敏患者的替代品。对阿莫西林过敏或对克拉霉素有耐药性的患者,有一个基于铋剂疗法:四环素/甲硝唑/铋剂的组合加质子泵抑制剂。这是一个为期10天的治疗方案。

    然而,我们已经看到,这些方案的疗效有所下降。这促使关于成人幽门螺杆菌治疗的多伦多共识会议的召开。这个共识会议提出了一些关键信息:我们应该改变治疗幽门螺杆菌的治疗和实践方式。

    高耐药性

    首先,认识到耐药谱在过去的十年半中已经改变。克拉霉素耐药性,最初是相当低(1%-8%),现已上升到16%-24%。开始甲硝唑耐药相对较高,保持相对稳定在20%-40%。四环素耐药性和阿莫西林耐药性较少报告,四环素不到1%,阿莫西林1%-3%,因此,他们仍然是非常好的药物。

    不需要使用抗生素时,我们尝试主动限制抗生素,努力限制抗生素暴露。正如我们所看到的,这些药物反复用于多种疾病和治疗,尿路感染、支气管炎等,所以克拉霉素和甲硝唑继发耐药率显著上升。克拉霉素耐药率为67%-82%,甲硝唑耐药率52%-77%。因此,大大降低了这些药物的有效性。

    共识推荐

    多伦多共识会议回顾了2008年以来的证据,他们避开了早期的报告。他们总结说,应将治疗从7天或10天延长到14天,且作为新的标准。7至10天的治疗方案根除率已下降到约50%,14天方案根除率超过95%。因此,在所有的幽门螺杆菌治疗方案中,无论使用哪一种治疗方案,持续14天是新的规则。

    具体而言,在耐药模式是已知的领域,治疗应基于耐药模式。现在,在临床实践中,我们通常不看耐药模式,不对幽门螺旋杆菌进行培养。事实上,在我36年的实践中,我不记得对耐药性进行过培养。尽管如此,我们仍然尊重科学杂志上报道的结果,即使它不一定总是反映临床实践。临床实践会说,我们知道患者有幽门螺旋杆菌,我们进行了治疗。

    新的标准?

    如前所述,经验性治疗的克拉霉素,阿莫西林和PPI标准10天三联疗法应延长至14天。但在克拉霉素耐药率高于15%或根除率低于85%的地区,不应该使用该疗法。如果你不知道该地区克拉霉素耐药率,你可能想简单地抛开三联疗法;在这种情况下,四联疗法成为新标准。铋剂四联疗法包括PPI加水杨酸亚铋、阿莫西林或甲硝唑、四环素,治疗14天。在克拉霉素耐药率较低的地区,PPI三联疗法,阿莫西林或甲硝唑加克拉霉素14天可以作为替代疗法。

    如果最初的方案包括克拉霉素或左氧氟沙星并且失败,这些药物不应该再使用。

    同样,左氧氟沙星已用于最初的三联疗法治疗失败的患者;在这种情况下,三联疗法包括左氧氟沙星、阿莫西林和PPI ,治疗14天。然而,左氧氟沙星确实有一个相当高的耐药谱。David Graham博士评论说,他所在的休斯敦地区,对这种喹诺酮类药物的耐药率为31%。认识到如此,当我们可以用于鼻窦炎和支气管炎时,美国FDA已经对使用喹诺酮类的替代药做出了警告;当有替代疗法时,药物的风险大于收益。因为有一个替代幽门螺杆菌,我会把左氧氟沙星在这一类,并试图远离它。

    共识小组还讨论了益生菌的使用。他们说,益生菌既不能减少14天抗生素治疗的副作用,也不能帮助提高根除率。该小组说它们不应该辅助用于根除幽门螺杆菌。

    使用14天治疗方案但要注意

    总之,共识委员会建议14天的方案,并承认高耐药谱。

    我会对标准水杨酸钠铋制剂进行替代,开具一天四次,每次两片,加上PPI、四环素、甲硝唑。如果你这样做,提醒患者,他们的粪便将是黑暗的。此外,因为这些都是水杨酸,注意同时使用非甾体类抗炎药或抗凝药的患者。这些患者可能需要共同治疗,以防止出血。次枸橼酸铋,主要销售于欧洲,将替代碱式水杨酸铋。

    考虑一下新的治疗方法,新的选择。考虑一下将幽门螺杆菌感染作为一种治疗14天的疾病。我相信,这是新的标准,这方面的共识是相当强大的。下次当你有幽门螺杆菌的病人时,考虑一下。
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    开心
    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2017-1-14 14:40:31 | 显示全部楼层
    解读非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南——多伦多共识
    作者:济南军区总医院消化科江学良

    【摘要】2015 年非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南―多伦多共识主要包括5 个方面要点: (1) 5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物;(2)糖皮质激素只用于活动性溃疡性结肠炎的诱导缓解,不用于维持治疗;(3)免疫制剂不能用于诱导缓解,可以用于维持缓解,其作用和地位有所下降;(4)生物制剂已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物;(5)粪微生物移植等探索性临床研究仍缺乏大规模多中心临床验证。本文对有关内容进行介绍并加以解读。

    2015 年5 月,非住院溃疡性结肠炎患者内科治疗临床实践指南―多伦多共识在Gastroenterology 发表后,引起了国内专家外广泛关注,因为这个共识不仅更新了最新的循证医学证据,而且细化了溃疡性结肠炎的管理流程,总结出34 条推荐声明,实用性和可操作性强,本文对有关内容解读如下。

    一、5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物

    在多伦多共识34 条推荐声明中,10条涉及到轻中度溃疡性结肠炎的处理,主要是关于5-氨基水杨酸类药物的应用,包括给药途径、给药剂量、联合用药、疗效评估时限等。对于活动期溃疡性直肠炎,强烈推荐直肠给予5-氨基水杨酸类药物,1g/d,作为一线治疗;当病变范围超过直肠,累及乙状结肠时,强烈推荐给予5-氨基水杨酸类灌肠,最少1g/d;当病变累及降结肠时,强烈推荐口服5-氨基水杨酸类,2.0 ~ 4.8g/d,或者推荐5-氨基水杨酸类联合局部用药可能优于单一口服。
    从这些共识中可以看出,5-氨基水杨酸类药物仍然是治疗轻中度溃疡性结肠炎的一线药物,对于溃疡性直肠炎或者远端病变,强调局部用药,对于左半结肠炎或者广泛结肠炎,则推荐口服或者口服联合局部用药。达到完全缓解后,推荐继续用原诱导药物继续维持治疗,即原先用口服药物诱导缓解的,继续用口服药物维持缓解,维持缓解的剂量一般不少于2 g /d,特别是需要使用激素才能诱导缓解的,在停用激素后推荐口服剂量最少2 g/d 以维持完全缓解;原先用栓剂或者灌肠剂诱导缓解的,继续用栓剂或者灌肠剂维持缓解。

    关于给药次数,多伦多共识推荐:无论诱导缓解还是维持缓解,每日一次和每日多次给药,在临床疗效和安全性方面无明显差异,这为那些需要每日多次长期用药的患者提供了一种新的选择。

    目前国内在维持缓解方面做的还很不理想,既有患者依从性、费用等问题,也有医生主导性不够、患者教育不够等问题,最后导致疾病反复发作、不断进展,出现各种并发症。因此,我们目前虽然难以防止溃疡性结肠炎发生,但仍要努力控制轻中度溃疡性结肠炎进展,减少并发症,提高患者生活质量。如果患者采用了最优化的5-氨基水杨酸类治疗(口服/直肠给药),仍然不能达到或者维持没有激素的缓解,可考虑为5-氨基水杨酸类药物疗效不佳,需要进行转换治疗。对一种口服剂型5-氨基水杨酸类无应答,不推荐换用另外剂型,而是需要升级采用糖皮质激素或者生物治疗等,除非是因为对某种口服剂型不耐受而选择试用其他剂型。多伦多共识把5-氨基水杨酸类疗效评估时间定为4~ 8周,而不是以往的2~4周。

    二、糖皮质激素只用于活动性溃疡性结肠炎的诱导缓解,不用于维持治疗

    对5-氨基水杨酸类药物无应答的轻中度溃疡性结肠炎,多伦多共识推荐口服布地奈德MMX 作为替代一线治疗诱导完全缓解,布地奈德MMX全身副反应少,但国内目前还没有在临床正式应用,主要使用其他糖皮质激素。因此,对5-氨基水杨酸类药物无应答的轻中度溃疡性直肠炎或者病变局限在直肠及乙状结肠的左半结肠炎,推荐直肠用糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解,对轻中度广泛结肠炎,强烈推荐口服糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解。对中重度溃疡性结肠炎,强烈推荐口服糖皮质激素作为一线治疗。如果口服强的松40~60 mg/d,至少2周无应答,可以判断糖皮质激素抵抗,口服强的松3个月内还不能撤掉而不复发,或者停用激素3个月又复发,或者1年内2次以上需要使用糖皮质激素治疗的可以判断为糖皮质激素依赖。对糖皮质激素抵抗或者依赖的患者,需要考虑进行转换升级治疗,而不能用糖皮质激素维持治疗。目前国内使用糖皮质激素需要做到三个避免:(1)避免过早使用糖皮质激素,这主要是针对轻中度溃疡性结肠炎,必须先正规应用5-氨基水杨酸类药物治疗4~8周评估疗效后再决定是否升级治疗,而不要一开始就使用糖皮质激素类药物;(2)避免过长时间使用糖皮质激素进行维持治疗,这主要是针对那些糖皮质激素依赖的患者;(3)避免过量使用糖皮质激素进行冲击治疗,这主要是针对糖皮质激素抵抗的中重度患者,虽然糖皮质激素在一定的剂量范围有量效关系,但超过一定剂量后再增加剂量疗效并不增加而副作用明显增加。如口服足量强的松2 周无应答,应该考虑进行转换升级治疗。

    三、免疫制剂不能用于诱导缓解,可以用于维持缓解,其作用和地位有所下降

    多伦多共识将巯嘌呤的作用(实际上所有的免疫调节剂)降为次要的地位,主张结合生物制剂一起应用或者使用口服激素达到症状缓解的,可以单用硫唑嘌呤以达到不用激素维持缓解,但不推荐单用甲氨蝶呤诱导或者维持缓解。但考虑到经济性及有些不能耐受或者无法承受生物制剂的患者,免疫制剂在我国仍然有重要作用,特别是对那些激素依赖或者抵抗的溃疡性结肠炎患者。

    四、生物制剂已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物

    对糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗失败的溃疡性结肠炎,强烈建议用抗肿瘤坏死因子单抗治疗诱导缓解。对糖皮质激素依赖的患者,强烈推荐用抗肿瘤坏死因子单抗诱导和维持缓解。当开始抗肿瘤坏死因子单抗治疗时,强烈推荐与硫唑嘌呤或者甲氨蝶呤联合应用,这比单独应用能更好诱导完全缓解。抗肿瘤坏死因子单抗诱导诱导缓解应答的,可继续使用抗肿瘤坏死因子单抗维持缓解,抗肿瘤坏死因子单抗应答下降的,可加大剂量以达到完全缓解;抗肿瘤坏死因子单抗维持治疗失应答的,可优化剂量以再次获得完全缓解。

    有条件的可以通过治疗药物检测优化抗肿瘤坏死因子单抗剂量,这样可以改变以药效学评价治疗效果的被动局面,改为以主动检测药物代动力学指导临床用药,有利于提高疗效和降低费用。抗肿瘤坏死因子单抗疗效评估时间是8~12周。肿瘤坏死因子单抗原发性或者继发性治疗失应答的,换用维多珠单抗( vedolizumab)或者另外一种抗肿瘤坏死因子单抗。对维多珠单抗有应答的继续可继续使用维多珠单抗维持治疗。判断维多珠单抗失应答的时间为8~14周。

    多伦多共识采纳了最新生物治疗临床研究成果,将维多珠单抗首次写入溃疡性结肠炎治疗指南,并视其作用和地位与抗肿瘤坏死因子单抗等同甚至更高,是有效治疗溃疡性结肠炎的生物制剂。因此,多伦多共识突出了生物制剂在中重度溃疡性结肠炎治疗中的作用,已经成为中重度或者顽固性溃疡性结肠炎一线或者二线治疗药物。

    五、粪菌移植等探索性临床研究仍缺乏大规模多中心临床验证

    粪菌移植、益生菌治疗溃疡性结肠炎仍缺乏大规模多中心临床验证,因此还不能推荐在临床广泛应用。

    (参考文献略)
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