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详解:脑梗死患者发生出血性转化,怎样管理?

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  • TA的每日心情
    开心
    2017-12-3 15:30
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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2017-2-19 12:43:11 | 显示全部楼层 |阅读模式
    本帖最后由 bqg2006 于 2017-2-19 12:44 编辑
    详解:脑梗死患者发生出血性转化,怎样管理?导读:脑梗死后的出血性转化是一种棘手的并发症。此前小编曾整理过一篇相关文章——《脑梗死后出血性转化:危险因素及防治》,回顾了出血性转化的危险因素和防治要点。近日,Curr Treat Options Neurol杂志也针对这一问题发表了文章,主要聚焦于临床实用的治疗方案,一起来看看。
    大约10%~15%的缺血性脑卒中患者会发生出血性转化,并且会对患者的预后及此后的治疗方案造成影响。出血性转化的治疗是很复杂的,不过随着研究数据的积累,目前已有一些统一的临床方法可以减轻人们对于出血性转化的恐惧。

    知识回顾:出血性转化的分类

    出血性脑梗死(Hemorrhagic Infarction,HI)
    HI-1型:沿梗死边缘的小的点状出血
    HI-2型:梗死区内片状出血,无占位效应

    脑实质出血(Parenchymal Hematoma,PH)
    PH-1型:有血肿形成,占位效应轻,小于梗死面积的30%
    PH-2型:血肿超过梗死面积的30%,有明显占位效应以及远离梗死区的出血

    (可参考:《脑梗死后出血性转化:危险因素及防治》)

    治疗指征

    对于临床医生而言,确定是否对缺血性卒中后出血性转化患者进行逆转抗凝颇具挑战。缺血性脑卒中患者可能有一系列的抗凝指征,如心房颤动、机械瓣膜、高凝状态或静脉血栓栓塞,并且并非所有这些情况逆转抗凝后血栓形成并发症风险都是相同的。

    由于逆转抗凝会增加血栓形成的风险,医生在使用这些药物时应当明智一些,充分权衡逆转抗凝的获益与风险。因此,对于那些临床恶化可能是由于出血引起的,以及无症状的PH型出血性转化患者,逆转抗凝以防止血肿扩大可能是合理的。否则,应当密切监测患者情况,维持患者的抗凝状态,并监测抗凝水平和CT扫描以确保出血的稳定。

    一般原则

    缺血性脑卒中后出血性转化的一般治疗原则与自发性颅内出血患者类似。然而,根据患者出血的严重程度和症状,也有一些特别值得考虑的地方。

    发生出血性转化的患者大多数已经身处医疗保健机构,因此通常可以立即获得医疗资源,包括气道和心血管的支持。而早期对出血性转化的继发性神经系统变化进行检测同样是重要的,这强调了在卒中中心对患者进行治疗的重要性。出血性转化高风险的患者,或其他需要密切监测神经系统变化的患者,应当在卒中中心接受监测。

    一旦影像学检查确认了出血性转化,则必须要确定是否在患者管理中进行变动。在溶栓后24小时的影像学检查中查出了HI-1或HI-2型出血性转化,但没有任何相关的神经系统改变的患者,可能不需要紧急改变管理措施,但需要对这些患者的血压进行更为密切的检测,并且还需要延迟开始抗血小板或抗凝治疗。

    另一方面,PH-1或PH-2型出血性转化,伴或不伴相关症状,均有早期血肿扩大的风险。对于此类患者,首先应确定是否存在任何医源性、获得性或先天性止凝血功能异常,并对其进行严格管理。在这一人群中,溶栓药物和抗凝药物是最常见的考虑因素。应当停止使用抗血小板药物,但除非患者需要接受神经外科手术,否则没有进行逆转抗凝的证据。另外,仅对正在使用阿司匹林或ADP抑制剂的患者考虑血小板输注。目前没有证据证实有用于预防血栓形成的逆转药物。

    具体管理措施

    颅内压管理

    除上述问题之外,出血性转化的一般管理与自发性脑出血大致相同。在颅内压管理方面,基本原则可以借用创伤性脑损伤相关指南,包括将床头抬高30°,轻度镇静,并避免任何可能使颈静脉收缩的外力。急性颅内压升高可以用甘露醇或高张盐水处理。

    对于因脑室内出血(IVH)引起的脑积水,需要考虑脑室引流。对于后颅窝出血、颅内压升高的患者,应当进行手术清除血肿。幕上出血的患者,应根据具体情况考虑是否进行开颅血肿清除术或去骨瓣减压术。对于需要手术的患者,应当采取积极的护理措施,以避免出现不良预后。

    血压的管理

    血压管理是急性脑出血患者护理的另一个需要考虑的重要因素。血压升高与更大的血肿扩张、神经系统功能恶化、死亡和依赖有关。对于这一人群,将收缩压降至140 mmHg可能是一个合理的目标。

    不过,对于出血性转化的患者而言,血压的管理更具挑战。仍未通过药物溶栓和机械取栓完成血运重建的患者,以及需要进一步降压以管理其脑出血的患者,都可能会有额外缺血的风险。为了能够让足够的血液输送至脑部的缺血区域,同时防止血肿扩张和神经功能恶化,目标血压颇具争议。对于实现了完全血管再通的出血性转化患者,可以考虑以140 mmHg作为收缩压目标,而对于未完成血管再通的患者,可以考虑160 mmHg的目标。

    凝血功能障碍的逆转

    扭转出血性转化患者的抗凝问题是治疗的基石。然而与原发性脑出血相比,出血性转化患者的凝血功能障碍逆转相关数据仍然缺乏。对于出血性转化患者而言,存在一种风险,即如果卒中主要事件是血栓形成所导致,那么积极地逆转凝血功能障碍可能导致更高的复发性血栓形成风险。

    华法林相关出血性转化

    一旦做出了逆转华法林抗凝作用的决定,则控制INR是重中之重。有研究发现,如果不能在4小时内把INR值校正到1.3以下,血肿扩大的风险将超过2倍。虽然单独的维生素K有助于降低INR,但想要将INR降至1.4以下可能需要长达24小时的时间。因此有研究推荐维生素K与其他方案联合使用,而静脉给药起效时间短并且更有助于增加生物利用度,使用也比较便利。

    新鲜冷冻血浆(FFP)以前是治疗维生素K拮抗剂相关脑出血的主要手段,但降低INR的起效时间可能超过30小时,这限制了其在VKA相关脑出血中的疗效。此外,血型匹配和解冻还需要额外的时间,高血容量的管理措施还可能导致肺水肿等并发症。相比之下,凝血酶原复合物浓缩物(PCC)要优于FFP,可以快速逆转INR,同时不需要解冻,不涉及血容量过载或输血反应的风险;血栓形成是其主要并发症,发生率与FFP相似。

    重组因子VIIa(rFVIIa)也是一种止血方案,但其血栓形成率高达12.8%~24%,特别是动脉血栓形成,因此不推荐。

    直接口服抗凝药相关出血性转化

    在非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞中,直接口服抗凝剂(DOAC)的使用频率越来越高,特别是由于其脑出血风险较低而颇受欢迎。直接Xa因子抑制剂包括利伐沙班,阿哌沙班和依度沙班,但目前这些抗凝剂的逆转作用相关研究仍然有限,目前建议使用IV因子PCC可以提供较为理想的凝血参数。由于Xa因子抑制剂具有相对较短的半衰期,范围从5至15小时不等,因此确定最近的给药时间是必需的。如果出血性转化发生在药物暴露的3~5个半衰期内,则应当给予IV因子PCC。

    2015年10月,美国FDA批准了伊达珠单抗(Idarucizumab)用于逆转达比加群的抗凝效果,成为达比加群最特异、最快的逆转剂。使用时应当考虑到最近的给药时间来指导治疗,潜在的并发症包括输注部位反应和血栓形成。对于除达比加群以外的直接凝血酶抑制剂相关脑出血,应当使用IV因子PCC。

    肝素和类肝素相关的出血性转化

    鱼精蛋白可以用于疗肝素引起的出血。普通肝素的半衰期为60至90分钟,而鱼精蛋白的半衰期仅为7分钟,因此使用时应当考虑到治疗前2至3小时内输注的肝素量。低分子肝素(LMWH)方面,虽然没有针对LMWH的特异性逆转剂,但鱼精蛋白由于可以改善止血能力,因此也可以使用。如果鱼精蛋白存在禁忌,则可以给予rFVIIa。

    溶栓相关的出血性转化

    rt-PA的半衰期非常短,但它对凝血级联的影响可能长达24小时或更久。用冷沉淀物代替纤维蛋白原是治疗的重点。10U冷沉淀物可以使纤维蛋白原水平增加50~80 mg/dL,医生可以启动经验性冷沉淀物治疗,并且如果需要,可以基于纤维蛋白原水平给予另外的冷沉淀物治疗。

    此外,有限的证据支持其他凝血因子或血小板输注在逆转rt-PA相关凝血障碍的疗效。此外,可以考虑用抗纤维蛋白溶解剂,如氨基己酸进行治疗。不过在一项研究中,接受血小板输注的患者更可能发生血肿扩张,因此该研究反对给rt-PA相关性凝血功能障碍患者输注血小板。由于缺乏相应证据,治疗方案有一定的变动余地。

    其他治疗

    由于血脑屏障的早期破坏是出血性转化的预测因素,因此稳定血脑屏障、维持其完整性的药物有助于降低出血性转化的风险,并且可以在疾病治疗中起到作用。然而,此类药物仍然处于研究阶段,在研究证明其安全性和功效之前暂不用于临床实践。

    出血性转化后抗栓治疗的启动时机

    研究表明,急性缺血性卒中患者在48小时内开始抗血小板治疗,与复发性缺血事件风险的降低有关。然而,对于发生出血性转化的患者而言,抗凝的启动时机仍不清楚。

    有研究表明,自发性脑出血后抗血小板治疗与血肿扩大风险无关。因此,根据患者出血的程度和稳定性,在2~7天内开始抗血小板治疗是合理的。

    另一方面,针对急性心源性卒中的7项荟萃分析均显示,接受抗凝治疗的患者发生出血性转化的风险增加(2.5% vs 0.7%),而在心源性卒中患者中,早期复发性卒中的风险在3%~5%之间。因此,对于需要长期抗凝以预防卒中,但没有早期抗凝的强烈指征(无机械瓣膜或心脏血栓)的患者,根据脑梗死面积和出血性转化的严重程度,在缺血性卒中发生后2~6周内开始抗凝是合理的。

    小结

    出血性转化的治疗包括一系列复杂问题,如血压控制、凝血功能障碍的逆转和颅内压升高等并发症的控制。未来的研究应当聚焦于确定需要治疗的适应证,以及使用适当的稳态方案,以有效地逆转不同的抗凝剂和溶栓药物的作用,从而改善患者出血性转化的预后。
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    开心
    2017-12-3 15:30
  • 签到天数: 309 天

    [LV.8]以坛为家I

     楼主| 发表于 2017-2-19 12:43:53 | 显示全部楼层
    脑梗死后出血性转化:危险因素及防治
    导读:脑梗死出血性转化是缺血性脑卒中患者的一种并发症,是临床医生最不想看到的情况之一。不过,目前已有许多研究致力于寻找脑梗死患者发生出血性转化的危险因素,从而允许我们有针对性地进行防治。

    脑梗死出血性转化(Hemorrhagic transformation,HT)可以是脑梗死患者的自然转归过程,也可以出现于卒中治疗之后。目前的研究报道中,对于出血性转化的发生率说法不一,然而严重的出血性转化致残、致死率高,使得临床医生不得不防。

    目前缺血性脑卒中患者的重要治疗手段便是静脉rt-PA溶栓,但毫无疑问的是,溶栓治疗会增加患者的出血风险,因此控制出血性转化的危险因素、降低发生风险,在改善脑梗死患者的预后方面举足轻重。本文将对出血性转化的危险因素和防治要点做一概述。

    概念与分类

    出血性转化是指缺血性脑卒中梗死区内继发性出血。其发生原因仍然不明确,基本上,当血脑屏障渗透性增加时,脑梗死后出血性转化便可发生。在缺血事件发作后几秒至几分钟,血脑屏障破裂,而当脑血管得到再灌注,侧支循环开放时,血液因此更容易外渗。

    根据欧洲急性卒中协作研究(ECASS)的分类标准,基于CT表现,将出血性转化作如下分类:

    出血性脑梗死(Hemorrhagic Infarction,HI)
    HI-1型:沿梗死边缘的小的点状出血
    HI-2型:梗死区内片状出血,无占位效应

    脑实质出血(Parenchymal Hematoma,PH)
    PH-1型:有血肿形成,占位效应轻,小于梗死面积的30%
    PH-2型:血肿超过梗死面积的30%,有明显占位效应以及远离梗死区的出血

    其中,HI的发生率高于PH,HI和PH、HI-1和HI-2可以混合存在。需注意的是,当CT检查发现脑内不止一处的出血灶时,按出血最严重的病灶分型。

    出血性转化的分类 [Stroke, 1999, 30(11):2280-2284]

    出血性转化患者有哪些危险因素?

    自发因素

    早期的血管再通,以及脑水肿消退后梗死区周边侧支循环开放,在出血性转化的发生上起到了重要作用。

    梗死面积:大面积脑梗死是最危险的因素之一,多为颈内动脉、大脑中动脉闭塞所引起的大面积脑梗死,梗死面积越大, 发生出血性转化的几率越高。多项动物和临床实验的结果均支持大面积梗死是出血性转化的重要预测指标。相比之下,腔隙性脑梗死由于体积小、血脑屏障破坏程度轻,且较少发生再灌注,因此很少继发出血。

    梗死部位:皮质梗死较皮质下梗死更容易并发出血性转化。皮质梗死多为较大动脉闭塞,易于再通,梗死、水肿范围较大,侧支循环丰富;而皮质下深部脑梗死不易出血,因为供血动脉均为终末支,侧支循环极少。

    梗死病因:按照TOAST分型,发生出血性转化患者的病因以心源性脑栓塞最多见,可能与心源性脑栓塞多为心脏附壁血栓突然脱落所致有关。此类患者起病急剧,侧支循环难以建立,在较高压力的作用下更容易引起破裂出血或渗血。

    再灌注时间:缺血持续时间越长,缺血区血管壁破坏越严重,再灌注后也越容易发生出血。

    促发因素

    高血压:有研究发现,发现发生出血性转化的患者收缩压和舒张压均明显高于未发生出血转化的患者,可能是由于高血压能使梗死灶周围血管内压力增高,导致缺血性损伤的血管破裂出血。然而,降低血压可能导致梗死区域的扩大,目前尚未发现较安全的治疗窗。

    高血糖:在所有类型的急性脑梗死患者中,约2/3的患者会出现血糖升高,并且其中多数患者并无糖尿病病史。研究显示,空腹血糖升高(>6.1 mmol/L)是心源性脑栓塞患者发生出血性转化的独立危险因素。

    药物影响

    溶栓治疗:诸多研究均证实溶栓治疗是出血性转化的危险因素,并且延迟溶栓更易诱发出血转化。此外有研究显示,对于大动脉粥样硬化性卒中患者,抗血小板治疗可减少出血性转化发生率,而对于心源性脑栓塞患者则相反,对此仍需进一步探讨。

    他汀类药物的作用:荟萃分析显示,他汀类药物治疗并不会增加脑梗死患者的出血性转化,并且脑梗死急性期开始使用他汀类药物可改善预后;不过,也有研究认为降低LDL-C水平会增加脑梗死患者的出血性转化风险。他汀类药物与出血性转化的关系目前尚有争议。

    出血性转化防治:从预测到用药探索

    影像学与生物标志物

    对出血性转化的早期标志进行识别是很重要的,这使得我们可以找到新的治疗方法,并预测患者的临床结果。影像学方面,发病早期出现CT出现低密度影为一项独立危险因素,发病后4小时内CT已显示大片状低密度灶的患者,常较早出现出血性转化。

    在临床应用上,可以在床旁测量的血液或尿液分子标记是最为理想的标志物。目前许多研究聚焦于血液中的人基质金属蛋白酶-9(MMP-9)。在疾病的超急性期,血液中MMP-9浓度的上升或为溶栓后发生出血性转化强有力的预测因子。

    此外,有一些研究显示钙结合蛋白(S100B)、星形胶质细胞质蛋白的血清水平也与出血性转化存在相关性,溶栓治疗前S100B高水平可预测进一步的脑实质出血,是出血性转化的独立危险因素。内源性凝血状态同样可以预测出血的风险,特别是在溶栓治疗后。

    治疗的探索

    抗血小板治疗对于卒中患者而言具有重要地位,然而如前所述,缺血性脑卒中的分型不同,抗血小板治疗对出血性转化风险的影响也有所不同。有研究认为,对出血性转化患者的治疗不能一概而论,可以根据患者的ECASS分型做出治疗选择。对于HI-1型及HI-2型患者可继续给予抗血小板药物, 对于PH-1型及 PH-2型患者应停用抗血小板药物,但不需使用止血药物。

    此外,一些研究也在探索更为有效的出血性转化药物管理。虽然一些研究颇有眉目,但将其应用到临床实践仍然还有一段距离。目前正在探索中的治疗方法包括高压氧治疗、降糖药、他汀类药物、激素、免疫调节剂、抗氧化剂等。

    总之,脑梗死出血性转化的相关研究仍然面临一系列挑战,然而出血性转化可能带来的严重后果让我们不得不与之正面交锋。无论如何,对于缺血性脑卒中患者,治疗过度或者过于保守都会让患者面临风险,因此在临床实践中,应当掌握好一定的平衡,同时期待出血性转化的相关研究能够取得更多成果。


    参考文献
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     楼主| 发表于 2017-2-19 12:46:27 | 显示全部楼层
    王春雪:缺血性卒中抗栓治疗与出血性转化

    在2014中国脑卒中大会的出血性卒中热点论坛上,北京天坛医院神经内科王春雪教授就缺血性卒中抗栓治疗与出血性转化进行了讨论。缺血性脑血管病积极治疗以后,我们可能会担心治成医源性脑出血,针对这种糟糕的局面我们应该如何看待以及如何处理,王春雪教授在这里也进行了探讨。


    在微信上有一项针对医务人员的调查,其中有些数据令人很遗憾。调查显示,现在有28%的的医护人员有焦虑感;12%有抑郁;80%有疲劳感和职业倦怠。在55种职业中,医生的自杀率是最高的。在目前这个糟糕的职业环境以外,还有一种无形的压力,即纠结在治疗过度和治疗不足的焦虑中。所以对于缺血性脑血管病来讲,有一个担忧就是积极抗栓带来的出血并发症。IS/TIA抗栓治疗指征明确,但出血风险令人担忧。消化道出血容易控制,但颅内出血可怕,令人沮丧和焦虑。


    对于抗血小板药物来讲,无论是急性期还是二级预防,抗血小板治疗是缺血性卒中治疗和预防的关键措施。阿司匹林作为百年老药应该是用的最多的和最熟练的,尤其是对于中国国情来讲,非常好的性价比是我们的首选。



    循证医学证据


    在这里,简单复习一下阿司匹林治疗急性缺血性卒中的两个经典的研究。一个是国际卒中研究(IST),在发病48小时内急性期给予患者阿司匹林300mg/d×14天;另外一个研究是中国急性卒中研究(CAST),在48小时内急性期给予患者阿司匹林160mg/d×4天。这两种剂量和疗程对于急性期使用抗血小板药是非常重要的,也是我们工作中治疗的理论基础。



    正是因为这些确凿的证据,全世界历年的急性期治疗的指南当中,无论哪个种族,急性期的口服药物的治疗,都是作为阿司匹林金标准的方案,作为最高级别的推荐。从二级预防来讲,也有很多确凿的证据,而这些大量的证据汇总在一起就是Meta分析,在Meta分析当中有二百多个研究,也告诉我们阿司匹林在二级预防当中可以减少差不多1/4的心脑血管事件的复发。所以,无论是在急性期还是二级预防中,阿司匹林都是我们最充分循证医学证据的药物。


    在5月1日新版的二级预防指南当中也谈到抗栓治疗的一些推荐,这篇指南有八百多篇参考文献,主要侧重于双抗推荐。其中有两个环节是与我们的工作最密切的,也是过去我们有点困惑掌握不太好的,那就是双抗以及双抗疗程。一种情况是症状性颅内动脉狭窄,如果有70%-99%ICAS患者,病程在30天内,给予双抗90天治疗是合理的。另一种双抗方案来自于中国团队进行的CHANCE研究,适合高危患者小卒中/TIA,在急性期24小时之内进行双抗(在阿司匹林基础上联合氯吡格雷)治疗,这样可以减少差不多1/3卒中复发的风险。这两条建议对我们工作的帮助还是比较大的。


    说到积极地抗栓就会有出血的担心,那么从单药来讲,出血的风险是相当小的。下图是关于阿司匹林导致出血的一个研究的量化数据,与那些从来不用阿司匹林的患者相比较,那些用阿司匹林预防心脑血管事件的患者,差不多每1000人里面增加0.3例颅内出血的风险,但与它的获益相比,这样的代价是微不足道的。



    但是一旦双抗治疗,无疑出血风险会增加,没有查到有关颅内出血的大型的荟萃分析,但有一篇经典的文献,即双抗对上消化道出血的风险。与阿司匹林单药相比较,如果用两种抗血小板药的话,上消化道出血的风险是翻番的。由此我们可以知道,积极的抗栓治疗尽管对某些人群带来很好的疗效,但无疑也增加了潜在出血的风险,我们最担心的就是颅内出血。


    脑梗死出血性转化又称为出血性脑梗死(HI),是指在缺血梗死区域内继发出血(可以在梗死区内,也可以超出梗死区)。可以是抗栓溶栓之后的并发症,也可以是脑梗死的自然转归过程,多数无症状,严重可导致病情恶化或死亡。自影像发展以来,既往的尸检的病理诊断变成临床诊断。CT和MRI都有助于做出临床诊断。脑MRI有SWI和GRE及T2*等提高诊断率。


    对于临床发生率,流行病学数据报道的差别非常大,因为各个研究做检查的时机和手段非常不同,所以范围比较大,为3%-44%,大面积梗死为30%-70%。可以确定的文献认为在没有接受抗栓或溶栓治疗的脑梗死患者,发生致死性的HTI不常见。有研究指出HI提示早期血管再通,预示较好的早期(入院后第5天)临床结局。无占位效应的对预后没有显著影响,有占位效应的预后差。


    按影像的特点可以将它分为四型,如果梗死区域边缘有星星点点的出血信号可以把它称为HT-1型;如果梗死区内点片状,但无占位效应则称为HT-2型;如果一眼能看出是血肿,但梗死面积<30%,而且占位效应较轻,则叫做PH-1型;如果有很大的血肿,甚至有占位效应,就叫PH-2型。那么分清楚这些概念和它的分类对我们的治疗是有帮助的,也有助于我们预后的判断。也包括我们与患者家属的沟通,我们也有一些依据。



    哪些患者在积极地抗栓治疗中,容易从缺血性的状态演变成出血性的梗死。无论是哪一型,是有一些危险因素的规律可循。新发和复发脑出血的高危因素包括:脑叶部位、高龄、高血压、抗凝剂、透析、白质疏松和MRI上存在微出血。有一篇文章谈到,在缺血性治疗过程中容易变成脑出血的人群有这样几个特点:一个是以前在脑叶的某个位置曾经有过出血的患者,更可能提示的是CAA的患者,年龄是一个重要的相关因素,所以对于高龄患者,我们任何治疗的强度都应该适当的保守和妥协。血压是一个重要的影响预后的因素。透析患者是一个很重要的在积极治疗过程中容易发生出血转换的人群,现在因为肾替代治疗非常普遍,许多高血压肾病、糖尿病肾病患者在透析过程中会存活很长时间,所以他们是高危个体。还有因为影像技术的发展,发现白质疏松的患者与核磁上有微出血的患者是在积极抗栓治疗过程中容易发生出血的高危人群。


    出血性转换的危险因素(包括非急性期)


    • 心源性栓塞

    • 心源性栓塞患者发生症状性出血转化的危险因素:大面积脑梗死、既往出血史、血小板计数低和高水平高敏C反应蛋白

    • 动脉-动脉栓塞

    • 高龄>70岁

    • 抗栓治疗(尤其是抗凝治疗),溶栓治疗

    • 卒中严重程度,梗死体积

    • 脑血管淀粉样变、闹白质疏松、既往卒中史等

    • 遗传因素

    • eGFR(估算的肾小球率过滤)

    • 可能危险因素:微出血


    不管怎么说,抗血小板治疗疗效是确切的,单药治疗安全有效,双抗治疗应严格掌握指征和疗程,过犹不及。治疗过头或治疗过于保守都会让患者或者我们自己都会面临风险,所以掌握一种平衡是非常重要的,这不仅是一个医学问题也可能是一种哲学问题甚至是一种人生和工作的态度。



    临床中几种困惑


    阿司匹林治疗失败,增加剂量or换药or双抗?


    在5月1日发布的二级预防指南中,非常明确的推荐是对于服用阿司匹林过程中发生IS的患者,没有证据表明增加剂量会获益。尽管换药是常用的临床解决方案,但是针对这一人群,换单药或双抗是否有效,缺乏直接有效证据。有研究表明,增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率,反而增加出血危险。



    掌握好双抗的适应人群和疗程,可以在很大程度上规避出血风险,CHANCE研究就是很好的证明。CHANCE研究是比较氯吡格雷联合1个月阿司匹林与阿司匹林单用降低TIA或小卒中高危人群3个月内发生卒中风险的疗效与安全性的随机、双盲、平行、多中心临床试验。入选的都是高风险的TIA/小卒中患者,双抗的疗程是3周,在这五千多人的研究中,双抗组和单抗组的终点是差不多的。两组颅内出血均为0.3%,一组为7例,一组为8例,但两组出血导致死亡并无差异。在研究中,作者谈到,首先低危患者不适用这一方案,出血风险高的患者也不适用这一方案。


    如果小卒中(包括腔梗)或TIA已经不是急性期能否双抗?


    在5月1日的新版指南中明确指出,小卒中或TIA已经发生几天或几年,阿司匹林+氯吡格雷长期治疗(2-3年),较单药显著增加出血风险,不建议常规长期治疗预防卒中复发。这一证据主要来自SPS3研究,研究入选近期症状性腔梗患者(小于2cm,180天),且MR证实,进行双抗治疗3年多。但双抗治疗并没有降低卒中复发,反而增加了出血风险。尽管颅内出血没有增加,但全身性各系统的出血风险显著增加。因为出血的并发症,全因死亡增加了50%。对于一个不是急性期的患者,长时间的双抗方案是没有好处的。


    脑白质高信号且伴危险因素的个体能否双抗?


    今年4月份在《Neurology》杂志上发表了一篇文章,有关脑白质高信号且伴危险因素的个体能否进行双抗治疗。白质高信号是一种小血管病的标志,所以它引起偏瘫失语的风险与大血管比相对较小,但是它对患者生活质量的影响也是很大的。因为它有明显的增加痴呆、抑郁,明显的导致失眠,所以也是一种致残性的状态。所以英国进行了一项研究,包括两个队列,一个队列是社区老年人881例,平均年龄72.5岁,33%有中度WMH,49%有高血压。卒中队列257例,平均年龄74岁,61%高血压,43%中重度WMH。所有患者都具有不同程度的大血管病变-颈动脉,冠脉,下肢动脉。研究想分析一下这样的大血管病变的危险因素与白质高信号之间是什么样的关系。最后的结论是血管性危险因素及大动脉粥样硬化疾病与WMH影响甚微,WMH与大动脉粥样硬化性疾病没有直接的相关性。提示WMH为“非血管性因素”“非动脉粥样硬化因素”所致。双抗无效,应针对小血管相关机制进行干预。


    治疗过程中发生ICH后,何时重启抗栓治疗?也许可以参考抗凝的建议?


    对于一个缺血性脑血管病人,通过我们千辛万苦的治疗如果把病人治疗成了脑出血,这时候是非常尴尬的,有一种强烈的失败感,但是又不知道做点什么,因为斑块还在,很多急性的不稳定的缺血性风险还在,那么这些人停药之后能做点什么呢?在新版的指南中,针对这部分人群没有直接的推荐,但是在抗凝相关程序上,有三条推荐。我觉得这个思路也适用于抗栓上。推荐如下:


    • ICH后重启抗凝治疗取决于血栓栓塞事件的风险,ICH复发的风险和患者的总体状态。相对低风险的缺血或高出血复发风险个体(高龄既往脑叶出血或可疑CAA),或神经功能总体很差,可以替换为抗血小板治疗。

    • 抗凝后发生急性出血,SAH,SDH,重启抗凝时间不确定。大部分患者,等1周或以上是合理的(2001版等1-2周,高风险的血栓栓塞重启华法林的时机,可以考虑在ICH后7-10天)。

    • 出血性脑梗死,继续抗凝可能是合理的,取决于临床情况和抗凝治疗的指正。


    我们选择了一个需要终身学习的职业,及时更新专业知识,有助于我们在过度治疗和治疗不足之间找到平衡,选择合适的时机和指证,给患者以合适的治疗。积极的抗栓治疗对于高位个体是非常有必要的,但这种风险是无处不在、不可避免的,所以我想唯有科学的评估临床的情况,深入的理解发病机制,及时掌握循证证据,熟悉药物代谢的特点,同时还要灵活的结合中国人文的环境和国情,才能够把这个平衡掌握好。套用伊琍体的一句话就是,我们通过学习,虽然更新概念随意,但是在最合适的时机给患者最适合的治疗不易,我们需要且治且珍惜。


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     楼主| 发表于 2017-2-19 12:48:16 | 显示全部楼层
    出血性脑梗死的分型及诊治
    出血性脑梗死是缺血性脑卒中比较常见的转归,在治疗上有矛盾性,病人家属不太理解,请大家畅所欲言,把自己临床工作中遇到的,文献查阅的病历和大家分享,把自己的所知奉献给大家,以增进我们对这种疾病的了解,我先抛砖以下:
       1 HT的发病机制
    血管壁缺血性损伤
    闭塞血管再通
    侧枝循环建立
       2 HT的危险因素
    大面积脑梗死,所以对大面积脑梗死应当及时复查头颅CT,即使没有加重也应当定期复查。慎重应用溶栓,抗凝,降纤,扩血管治疗
    房颤 发生HT可能性是一般人群的18
    部位 皮层梗死容易出现HT,是因为皮层血液供应丰富,侧枝循环丰富,容易再灌注;其次皮层梗死多为大面积梗死。
    高血糖  当血糖超过111mmol/l是发生率增加。
    溶栓治疗 并且可以出现致死性出血。
    HT好发于灰质(皮质,基底节和丘脑),白质出血较少。原因是:灰质梗死水肿范围大,使周围组织毛细血管受压缺血,再灌注时导致HT的发生,而白质梗死多为小范围腔隙性,水肿范围较小;灰质梗死多由栓塞所致,易于再通;而白质梗死多与动脉硬化,血栓形成有关;灰质侧枝循环丰富,而白质梗死多为终末动脉闭塞所致。
    HT分型
    1 .目前应用最广泛的HT分型是依据CT检查所见梗死灶内出现高密度改变范围将急性脑梗死后HT分为四型: ①HI1型:梗死灶周边部点状出血;②HI2型:梗死灶内融合性点状出血,但没有占位效应;③PH1型:出血较少,占梗死面积不足3O%,有轻度占位效; ④PH2型:出血超过梗死面积3O%,有明显占位效应。  
    2 根据有无因出血所致的相应临床改变,HT分为两 型:非症状性 HT,临床症状没有改变;症状性 HT,是指梗死灶内任何
    可见到的、在时间顺序上与临床表现恶化密切相关的出血。其在CT上有明显的占位效应,并因此导致病人的意识水平评分增加一个等次。  
    3 根据发病时间,HT分为两型:早发型, 即脑梗死后3d内发生的HT。可能与栓子迁移有关,临床上常有神经系统症状突然加重,持续不缓解。预后差,病死率高;晚发型,脑梗死8d后发生的HT。晚发型的发生常与梗死区侧支循环的建立有关。该型的神经系统症状加重不明显,甚至病情逐渐好转。此型多预后好,在临床上易被临床医师忽视。  
    4 根据临床症状,HT死分三型:轻型:HT发生时间晚,多在脑梗死7 8d后发生,部分患者在神经系统症状明显好转时发生,发生出血后原有神经系统症状和体征不加重,预后同原来的脑梗死;中型:HT发病时间在脑梗死后47d 发生HT后,原有脑梗死的神经系统症状和体征不缓解或在原来的基础上病情加重,可表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、肢体瘫痪加重,一般无意识障碍,预后较好;重型:HT发生在脑梗死3d内,表现为原有脑梗死的神经系统症状和体征突然加重,有意识障碍、瞳孔改变、消化 道出血、中枢性高热等危险症状,重者可形成脑疝而死亡。
    5 .从病理学角度HT可分为二型:毛细血管型:多灶性、分散的淤点或融合成淤斑,亦称非血肿型;小动脉型:单个血肿, 亦称血肿型
       
    高危因素及机理:文献表明大面积梗死及心房纤颤所致的栓塞是其中最强的危险因素。HI是由于脑梗死病灶内血管壁发生缺血性病变,在此基础上如阻塞血管因血栓溶解,栓子破碎,移向远端而使血管再通,血流重灌注,梗死边缘侧支循环开放,侧支血流进入梗死病灶,梗死灶脑组织水肿程度有增减,血流动力学随之改变等,在这些情况下,病灶内重灌注的血流或增加的血液可以从已发生病变的血管漏出或穿破血管进入梗死灶内导致出血性梗死,在梗死病灶内成点状、小片状或融合成大片状出血。
         分型:Berger等根据CT表现将其分成以下类型:(1)出血性梗死1型:即沿着梗死灶边缘小的斑片状密度增高影;(2)出血性梗死2型:梗死区内较大的融合的斑片状影,无占位效应;(3)脑实质内血肿1型:血肿块不超过 梗死区的30%,伴有轻度占位效应;(4)脑实质血肿2型:高密度血肿块超过梗死区的30%,伴有明显的占位效应。
         预后:HI患者在不形成局部血肿的情况下,不会使病情恶化,继发的出血表明患者的侧支循环已经建立,出现再灌注,对于缺血半暗带的循环的改善起到积极的作用,但脑实质血肿2型由于出血量较多,预后差,死亡率增加。因此,HI的预后与原梗死病灶的大小有关,由于HI的出血量多数不大,故其预后主要决定于梗死面积的大小 、部位及并发症 。一般来说,HI的发生以脑栓塞多见,局部少量的渗血不会加重病情。
         治疗:一般认为血肿2型会导致症状恶化,影响预后 ,应立即停止抗凝药物,控制脑水肿,符合手术条件的患者可考虑手术治疗;其它型不会导致临床症状恶化,针对这一类型患者治疗意见差异较大,部分学者认为仍可继续应用抗凝或抗血小板、改善循环药物,定期复查头颅CTMRI及凝血指标,动态观察病情变化。
    HT的治疗经验
    1 血肿型出血性脑梗死和非血肿型出血性脑梗死有症状加重者应停用抗凝和溶栓,对原有症状没有多大变化也应慎用
    2:扩容、血液稀释要停用或慎用
    3:血肿型出血性脑梗死保守治疗无效,血肿较大,可考虑手术
    4:减轻脑水肿
    5:调整血压,血压过高可加重出血,降压过低过快又降低脑灌流量,故要姜血压降至发病前一般水平
    6:脑保护治疗
    7:脑细胞活化物宜在水肿高峰过后病情稳定应用
    8:全身支持、对症治疗,加强护理、防并发症
    9:降纤、抗血小板停用
    10:止血药并非必须用,如用的话,量不易过大,不易时间过长
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    2017-12-3 15:30
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     楼主| 发表于 2017-2-19 12:51:00 | 显示全部楼层
    急性缺血性卒中:rtPA 溶栓后的症状性脑出血
    来源:丁香园作者:少年春衫薄
    在症状发生后 4.5 小时内,采用重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)进行静脉内溶栓,是急性缺血性卒中的主流治疗方法。尽管静脉内 rtPA 可改善临床结局,但出血并发症限制了它的广泛应用。
    rtPA 最为严峻的并发症为溶栓性症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH),死亡率近50%。报道中 sICH 的发生率不一,近来美国国家神经学疾病与卒中研究院的 t-PA 研究显示,发生率低于6%。目前关于 sICH 的治疗基于病例报道和专家意见,这些推荐的治疗措施,其疗效尚不明确。
    近期 Willey 博士在 JAMA Neurology 发表了一篇综述,通过在 PubMed 上检索从 1990 年 1 月 1 日至 2014 年 2 月 28 日发表的相关文献证据,总结了 sICH 的定义和流行病学特点,结果认为现在的治疗方法可能不足以及早的逆转凝血障碍、防止血肿扩大,不能改善溶栓性出血的临床结局,临床试验应将起效更快的药物(如凝血酶原复合物、重组因子 VIIa、ε- 氨基己酸)作为治疗的选择。
    一、溶栓后 sICH:定义
    由于不同研究对 sICH 临床和影像特征的定义不同,因此难以评估 sICH 的发生率和死亡率,不同研究之间也无可比性。欧洲合作组急性脑卒中研究 II(ECASS II)将 sICH 定义为缺血性脑卒中后影像学上有出血表现,包括出血性梗塞分类 HI 1、HI 2 和脑实质梗塞分类 PH 1、PH 2(见表)。ECASS II 分级是最为广泛使用的 sICH 定义之一,不需要临床症状的恶化,PH 2 级的临床结局较差。
    表 溶栓后颅内出血的影像学分级
    出血分级
    定义
    HI 1
    小的点状出血,无空间占位效应
    HI 2
    融合的点状出血,无空间占位效应
    PH1
    出血<30%梗塞面积,伴有轻度空间占位效应
    PH2
    出血>30%梗塞面积,伴有轻度空间占位效应
    纳入临床和影像学数据的、被广泛应用的 sICH 定义来源于著名的临床试验和上市后监测的研究,如欧洲卒中溶栓安全监测研究(SITS-MOST)和卒中指南遵循计划(Get With the Guidelines–Stroke),这些定义有着各自的优缺点。譬如,SITS-MOST 定义对预测死亡率最佳,而 ECASS II 定义的评估者间相关系数最高。由于缺乏统一的 sICH 定义,难以确定 sICH 的治疗是否有效。
    二、sICH 的治疗和管理
    美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南关于溶栓的内容包括,评估和降低 sICH 的可能性,如控制血压(治疗后<180/105mmHg),在治疗最初的 24 小时内避免使用抗凝和抗血小板的药物。
    sICH 的定义中,从静脉内给予 rtPA 至影像上发现出血的时间各异,但 sICH 出现时间(譬如,rtPA 滴注期间内出现 sICH、滴注后 1 小时出现的 sICH 和迟发性 sICH)的病理生物学特点还未阐明。此外,sICH 后血肿扩大的时间窗尚不明晰。
    美国心脏协会 / 美国卒中协会急性期治疗指南推荐的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治疗,指南也意识到相关治疗细节的证据有限。sICH 治疗相关数据的缺如,导致了实践中的治疗框架各异,各种治疗都有应用。
    在卒中指南遵循计划中,55% 的患者接受了各种可能逆转静脉 rtPA 作用的治疗,包括使用新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、维生素 K 等。此外,约有 40%sICH 的患者有持续性出血。但取消治疗,这一出血性脑卒中患者首要致死原因,在此计划或其它研究中并未提及。由于静脉 rtPA 相关的凝血障碍所致围手术期风险较高,因此sICH 应避免紧急手术治疗。解决了静脉 rtPA 相关凝血障碍之后,再行手术清除血肿的作用还不明晰。
    对于缺乏 sICH 管理的统一意见以及较差的临床结局,向急性卒中的临床研究提出了严峻的挑战,也促使开发针对急性卒中新的溶栓药物和血管内治疗策略。
    1. 治疗的选择
    可能防止 sICH 患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括,维生素 K、新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、凝血酶原复合物、血小板输注和ε- 氨基己酸。在此,我们回顾了 rtPA 的作用机制和上述各种治疗策略可能的益处(见图)。这些治疗的相关数据大多数借鉴了华法林相关颅内出血的研究,因为静脉 rtPA 相关 sICH 的治疗尚未被很好的评估。由于静脉 rtPA 的作用机制不同于华法林,因此每种治疗的具体方法可能不同;此外,与华法林相关的颅内出血不同,在溶栓后 24~36 小时后和抗血栓治疗前,sICH 需要再次做 CT 检查以评估临床症状的恶化情况。
    溶栓相关 sICH 刚出现时,可能并无临床情况的恶化表现,因为出血常先发生在梗塞的脑组织内,sICH 的症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖,可能数小时后,由于占位效应或颅内压增高,才会发现有新症状;因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍。
    图注:Coagulation cascade :凝血级联反应;Extrinsic pathway :外源性途径;Intrinsic pathway :内源性途径; FFP: fresh frozen plasma,新鲜冰冻血浆; PCC:prothrombin complex concentrate,凝血酶原复合物;Prothrombin :凝血酶原;Thrombin :凝血酶;Cryoprecipitate :冷凝蛋白;Fibrinogen :纤维蛋白原;Fibrin :纤维蛋白;Cross-linked fibrin clot:交联纤维蛋白凝块;Fibrinolytic cascade:纤溶级联反应;Plasminogen :纤溶酶原;Plasmin :纤溶酶;ε-Aminocaproic acid :ε- 氨基己酸;Fibrin split products:纤维蛋白裂解产物;+: activation,激活;−: inhibition,抑制。
    2. rtPA 的作用机制
    rtPA 静脉溶栓的作用机制在于将纤溶酶原活化成纤溶酶,从而分解纤维蛋白。rtPA 的作用时间很短,停止滴注后 5 分钟内可被清除 50%,10 分钟内可被清除 80%;rtPA 主要被肝清除,从尿排出体内。尽管可被快速清除,rtPA 可延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间,减少纤溶酶原水平,这些作用可持续 24 小时。
    纤溶酶原减少的程度与溶栓的程度和出血风险最为相关,譬如,治疗 6 小时后,若纤溶酶原减少超过200mg/dL,则发生 sICH 的风险增加。随机对照试验显示,rtPA 剂量在 0.9 mg/kg(最大剂量 90mg)是安全的,可有效溶栓。
    静脉内应用 rtPA 后发生 sICH,不仅与溶栓引起的凝血障碍有关,还与血脑屏障的破坏相关。血脑屏障致密的接头可允许物质的选择性转运,基膜可防止动脉和毛细血管中的有害成分进入脑实质。
    动物研究表明,缺血可释放和激活金属蛋白酶,后者引起的出血性转化与血脑屏障基膜的破坏有关。溶栓后再灌注可通过激活金属蛋白酶和形成氧自由基而引起损害。在动物模型中,抑制金属蛋白酶的激活或氧自由基的形成,可显著减少 sICH 的发生,进一步证实了上述机制。
    因此,临床医师在选择旨在预防 sICH 发生或防止 sICH 后果恶化的治疗时,不仅要考虑溶栓带来的凝血障碍,还应考虑血脑屏障的完整性。
    3. 新鲜冷冻血浆
    新鲜冷冻血浆是指 -18℃冷冻的血浆,包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。这些凝血因子可通过激活凝血级联反应,促进纤维蛋白形成,因此可对抗 rtPA 引起的纤溶酶活性增高。大剂量精美内滴注新鲜冷冻血浆应缓慢进行,防止血容量负荷过重或其它输注反应;但这也增加了纠正正在出血患者凝血障碍所需的时间。
    对于华法林引起的颅内出血,新鲜冷冻血浆,在低输注反应(如输注相关肺损伤、感染和过敏)风险下,平均需要 30 个小时才能将国际标准化比率纠正至正常范围内。尽管溶栓性 sICH 的凝血障碍与华法林引起颅内出血的凝血障碍机制各异,但这两种病理都需要长时间的纠正,可能令凝血障碍在被纠正之前,就会出现血肿的增大和临床情况恶化。
    4. 维生素 K
    维生素 K 可促使肝脏合成凝血因子 II、VII、IX 和 X,以及内源性抗凝血蛋白 C 和 S。尽管维生素 K 治疗相对安全,但肝脏合成上述因子需要时间,因此对于紧急纠正凝血障碍来说并不能作为理想的单一治疗方法。
    维生素 K,静脉滴注 10 mg,可在 12~24 小时内纠正华法林引起的凝血障碍,且过敏反应最小(1/3000 名患者)。但是,对于溶栓性出血来说,凝血障碍的主要机制并非缺乏上述凝血因子,而是由于纤维蛋白原的降解。因此,由于需要较长时间才能纠正凝血障碍以及纤维蛋白原水平得不到有效的补充,维生素 K 并非 sICH患者理想的单一疗法。
    然而,维生素 K 治疗能激活外源性和内源性凝血途径,因此可促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白,减少纤溶酶的活性,有助于稳定脑实质内的血肿。
    5. 凝血酶原复合物
    凝血酶原复合物为凝血因子 II、VII、 IX 和 X 以及蛋白 C 和 S 的复合物,可通过因子 IX 激活内源性凝血途径,通过因子 VII 激活外源性途径。两种途径最终激活因子 X 和因子 Xa,将凝血酶原转化为凝血酶,进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块。
    华法林引起颅内出血的患者应用凝血酶原复合物的研究显示,不需要大容量静脉内滴注,在应用后 30 分钟内即可纠正国际标准化比率。凝血酶原复合物的另一个优点为,不需要大容量的静脉输液。尽管 rtPA 并未抑制凝血酶原复合物所含的凝血因子,但用凝血酶原复合物治疗 sICH 是较快激活内外源性凝血途径的疗法,有助于最终纤维蛋白原转化为纤维蛋白。
    然而,由于 rtPA 降低了纤维蛋白原的水平,因此应用凝血酶原复合物的患者可能还需要补充纤维蛋白原。应用凝血酶原复合物纠正凝血障碍,应该考虑有血栓形成的风险(较低,约为 1%),特别是缺血性卒中的患者,更应注意此点。
    6. ε- 氨基己酸
    ε- 氨基己酸可通过防止纤溶酶原转化为纤溶酶,从而抑制纤维蛋白的溶解,还可直接抑制纤溶酶蛋白水解的活性,稳定纤维蛋白凝块。ε- 氨基己酸的半衰期较短(2 小时),峰效应出现在应用后的 3 小时左右。
    对于 rtPA 相关 sICH 的患者来说,由于纤维蛋白的溶解,纤溶酶活动增强,纤维蛋白原降低。ε- 氨基己酸不仅可抑制纤维蛋白的溶解,还可增加纤维蛋白原的水平。在一则病例报道中,ε- 氨基己酸单一治疗成功的稳定了sICH 患者的血肿。
    由于相对较快的峰效应以及可有效抑制纤维蛋白的溶解,因此可考虑对 sICH 患者应用ε- 氨基己酸;治疗潜在的风险为ε- 氨基己酸理论上可增加血栓性事件,但这并未得到 meta 分析的支持。
    7. 冷凝蛋白
    将新鲜冷冻血浆在 4℃左右解冻,可析出冷凝蛋白。冷凝蛋白含有纤维蛋白原(约为 200mg/ 单位)、凝血因子 VIII(约为 100U/ 单位)和 von Willebrand 因子。冷凝蛋白起效快,可迅速增加纤维蛋白原的水平。由于冷凝蛋白含有凝血因子 VIII,可激活内源性途径,将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,稳定凝血状态,防止血肿的扩大。
    常用的冷凝蛋白剂量(8~12U),仅能增加纤维蛋白原约 50~70mg/dL,而纤维蛋白原水平下降超过200mg/dL 即为 sICH 的风险因子。因此,10U 的冷凝蛋白在 sICH 时,似乎不足以补充 rtPA 减少的纤维蛋白原。在一项研究中,50% 的患者接受了所荐剂量的冷凝蛋白治疗,但血肿有所增大。
    8.  血小板输注
    纤溶酶最初可通过增加局部钙离子浓度,从而激活血小板;继而通过二磷酸腺苷抑制血小板,减少血小板膜糖蛋白 Ib 的表达。美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南推荐血小板输注作为 sICH 的治疗,但血小板功能障碍在sICH 形成机制中的作用尚不明确。
    9.  重组因子 VIIa
    重组因子 VIIa 是一种维生素 K 依赖性的糖蛋白,可通过激活外源性凝血级联反应,从而改善体内稳态,促进凝血酶的形成,而凝血酶可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。重组因子 VIIa 的半衰期较短(2.3 个小时),纠正华法林相关凝血障碍患者的国际标准化比值平均为 6 小时。对于自发性颅内出血的患者,由于缺少临床效果和血栓事件风险的增加,重组因子 VIIa 并非为常规推荐疗法。
    尚无对溶栓性 sICH 患者应用重组因子 VIIa 的报道。由于起效迅速,重组因子 VIIa 可快速增加纤维蛋白原向纤维蛋白的转化,因此可稳定血肿。然而,应用该疗法时,需要权衡血栓性事件的风险。
    10. 手术治疗
    表面 1cm 以内的颅内出血,可以考虑手术清除血块。全球应用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉的研究显示,心肌梗塞患者应用溶栓治疗后有颅内出血,与非手术治疗相比,手术治疗可改善临床结局。
    由于较大的梗塞面肌也是静脉 rtPA 溶栓后 sICH 的风险因子,脑卒中患者(与心肌梗塞相比)的脑损伤可能更为严重,减少了手术治疗的可能性。当患者存在凝血障碍时,难以在术中维持生命体征的稳定,开颅手术可能并不可行。纠正凝血障碍后,能否手术以及去骨瓣减压术的效果尚不明确。在未来的临床试验中,应考虑探讨sICH 患者在纠正凝血障碍后,实施手术的风险和获益。
    三、结论
    尽管尚无明确的、纠正 sICH 患者凝血障碍的治疗方法,美国心脏协会 / 美国卒中协会的指南推荐使用 10U 冷凝蛋白和 6~8U 血小板,置换凝血因子和血小板。该推荐的科学证据只是基于经验性数据和从其它器官系统研究的推测,临床实践中的疗效不一。
    由于 rtPA 相关的凝血障碍可持续至 24 小时,因此需要在血肿扩大和神经缺损恶化之前,及早和持续性的纠正凝血障碍。但激进的纠正治疗也要权衡到加重血栓形成的可能性。考虑到静脉 rtPA 溶栓的作用机制,未来的临床试验需要纳入快速起效药物(如新鲜冷冻血浆、重组因子 VIIa 和ε- 氨基己酸)的多模型治疗。
    溶栓性 sICH 的治疗还应评估联合应用神经保护药物(尤其是维持神经血管单元和血脑屏障完整性的药物)的效果。sICH 的有效治疗可增加静脉内 rtPA 溶栓在急性缺血性脑卒中后的应用。
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     楼主| 发表于 2017-2-19 12:52:36 | 显示全部楼层
    缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓后出血性转化的发生率和危险因素
    北京大学第三医院 作者:李小刚  2010-6-11
    【关键词】脑卒中  rt-PA  HT
    我国为卒中高发国家,年发病率为185~219例/10万人,2008年我国新发缺血性脑卒中150万例,在生存的脑卒中患者中,2/3以上留有不同程度的残疾。卒中作为高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的疾病,给国家和家庭带来了巨大的经济负担。
    迄今为止,临床治疗缺血性卒中经循证医学证实确切有效的疗法有四种:卒中单元、超早期溶栓、抗血小板治疗和早期开始的规范的康复措施。其中只有重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓是针对脑梗死超早期的治疗。目前对急性脑梗死的治疗仍远远不能应对卒中的巨大挑战,实际溶栓率很低。在欧美,非专业中心医院的溶栓治疗率仅1.6%~2.7%,在卒中专业中心的治疗率也就4.1%~6.3%。而我国国内溶栓的比例则更低。在第34届国际卒中大会上王拥军教授负责的“十一五”国家支撑计划研究课题组汇报了急性脑卒中溶栓的现状,其结果显示:我国缺血性脑卒中的静脉溶栓率仅为1.3%,远远低于发达国家10%的比例。
    导致溶栓治疗不能广泛应用的因素有很多,包括患者和家属不能及早发现卒中征象、急救运送不及时、医院缺乏高效的溶栓运行措施、过度担心治疗的不良反应等。其中对它会增加症状性甚至是致命性颅内出血的危险最为恐惧,因此,了解出血性转化(HT)的发生率和危险因素,对指导临床治疗具有重大意义。
    1   出血性转换(HT)的概念和发生率
    出血性转化(HT)是缺血性卒中(IS)的一个令人担心的并发症,目前没有明确的定义。一般认为HT是指在缺血性脑卒中梗塞区内的继发出血。文献报道的HT的发病率有很大差异,甚至高达85%。出现这种HT发生率的差异大的可能有几个因素,其中被采用的神经影像学的类型是影响对HT检测的主要因素之一。1984年的CT扫描仪的分辨力比最近一代CT扫描仪的敏感性差很多。此外,用MRI检测HT的研究比用CT检查的的研究报道了更高的HT发生率。一般认为,HT的风险随治疗强度(如抗血栓、抗凝、溶栓等)而增加,并且心源性卒中与HT有更大的风险相关,所以只对心源性卒中的研究可能会高估HT的发生率,而只涉及HT与神经功能恶化的分析的研究会低估了HT的总发生率。HT报道的不同发生率的其他因素有选择的IS的亚型和第二次复查CT扫描的时间。
    关于HT的发病机制,目前尚未完全清楚,多数研究认为HT与以下几种因素有关:(1)闭塞血管再通:闭塞患者栓子堵塞血管后,其远端的血管缺血麻痹,栓子崩解或向远端移行后,血管通透性增加而引起血液的渗出;(2)再灌注损伤:大面积梗塞的团块效应及周围组织水肿, 压迫梗塞周围的血管引起血液滞流,水肿减退后这些小血管发生再灌注,已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血;(3)侧支循环建立:由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全,再通时受血液冲击引起出血。病理上HT有二种类型:毛细血管型和小动脉型,其发病机制及预后有所不同。毛细血管型HT为大脑皮质表面有毛细血管形成的吻合网, 梗塞灶内水肿的脑组织挤压破坏毛细血管,新生的毛细血管与软脑膜血管和周围皮质血管互相沟通时,出现血液外漏,多位于皮层周边部,出血灶成点片状; 小动脉型HT为远端血管缺血缺氧,血管壁受损,当动脉栓子自溶或使用溶栓药物使栓子向远端移动时血管部分再通,血流再灌注使血管破裂,引起出血,其出血量较大,颅内高压症状明显。
    HT的不同的风险因素已得到确认:卒中的严重度、老年、在第一次CT扫描存在早期缺血迹象、梗死区的大小、心源性卒中和高血糖/糖尿病。也有研究发现,总胆固醇水平和HT之间呈负相关,低胆固醇水平和HT之间相关的一种可能的解释是,胆固醇是维持小血管的完整性所需,可抵抗血管破裂。
    2  缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓治疗与HT
    自1995年NINDS研究发表缺血性卒中的重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治疗效果已被证实后,对既往认为缺血性卒中治疗困难或无治疗的观念产生革命性的改变。但目前为止,在美国和欧洲只有1%~8%的患者得到溶栓治疗。解释这种治疗方法利用不足的原因有:治疗时间窗短、公众预告和卒中的症状的知识不足、能够进行24小时为基础的溶栓的中心数量有限和过度恐惧出血性并发症。
    虽然在临床实践中出血性并发症比闭塞的脑动脉再通治疗失败或早期再闭塞(48小时)的发生率更低,但脑出血(ICH)似乎是广泛溶栓治疗的一个重要障碍。HT主要发生在梗死区的核心,因而缺血事件本身对HT起重要的作用。HT有时在脑梗塞的早期可以自发发生,这种出血风险通过应用溶栓剂显然会增加。
    在rt-PA溶栓治疗研究以前,对HT的认识不是太重视。自从t-PA的静脉溶栓治疗是成为急性缺血性卒中的一个非常有效的治疗方法以来,其风险因素已经普遍在一系列接受溶栓治疗的患者中研究。
    在t-PA进行的循证医学试验中对HT有不同的分类。NINDS标准分为两类:一是出血性梗死:是指在CT上见到的急性梗塞为急性神经症状和体征的血管分布区内的点状的或模糊边界的不同的低密度/高密度;另一类是脑内血肿:是指一个典型的同质的、边界尖锐的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应;扩展在脑室的出血也被认为是脑内血肿。在NINDS t-PA的卒中研究中,以及一些荟萃分析,症状性脑出血(sICH)被定义为CT证明的出血当时与患者的临床状态的任何加重相关。溶栓后的ICH范围变化从与早期再灌注相关的常见的良性出血性瘀斑到罕见的大实质血肿伴严重的占位效应。ECASS标准是一个纯粹的放射学的定义,分为四类:出血性梗死1型(HI-1;沿梗死边缘有小瘀点/斑);出血性脑梗塞2型(HI-2;在梗死区内融和的瘀点/斑,但没有空间占位效应);实质性血肿1型(PH-1;血肿不到30%的梗死面积伴一些轻微的占位效应);实质性血肿2型(PH-2;高密度血肿在30%以上在梗死区,有大量占位效应,或任何梗死区以外的出血病变。从ECASS I和ECASS II研究分析显示,只有PH-2型实质血肿(均匀一致的血肿伴占位效应占缺血性病变体积的30%),即症状性脑出血(sICH)与临床恶化和预后差独立相关。表1为rt-PA静脉溶栓的主要试验中sICH的发生率,说明不同的试验,选择的不同的患者进行溶栓,会出现不同的sICH发生率。
                             表1  rt-PA静脉溶栓的主要试验中sICH 的发生率
    研究项目
    时间窗
    sICH

    NINDS
    3 hours
    10.9%

    SITS-MOST
    3 hours
    7.3%

    ECASS I
    6 hours
    24.9%

    ECASS II
    6 hours
    8.5%

    ATLANTIS
    3–5 hours
    6.9%

    ECASS III
    3–4.5 hours
    2.4%
    有些作者认为,症状性和无症状性ICH的差异是由于出血的病理生理的差异,而不是强度差异。对于其他人,t-PA后出血性梗死和实质血肿有不同的临床表现、病因学、生物学的意义。良性出血性转化可与缺血性卒中的自然历史相联系,但实质血肿,特别是PH-2型,可能与t-PA的本身相关,特别是其对动态平衡的影响(因治疗后证明纤维蛋白降解产物(FDP)升高)
    3  确血性脑卒中rt-PA溶栓治疗发生sICH的危险因素
    现在新兴的数据表明,有些tPA潜在的神经毒性副作用可能是由于其在神经血管单位的信号作用。除了在它预期的溶解血栓的作用外,tPA在大脑中也是细胞外蛋白酶和信号分子。 tPA在大脑发育和可塑性过程中介导基质重塑。通过与NMDA型谷氨酸受体的相互作用,tPA可能放大潜在的兴奋性毒性的钙内流。在选定的浓度下,tPA可能有血管活性。最后,在卒中后通过增强基质金属蛋白酶(MMP)失调,tPA可降解细胞外基质的完整性和增加神经血管细胞死亡、血脑屏障渗漏、水肿和出血的风险。认识这些tPA的多效作用可能揭示联合卒中治疗的新的治疗的机会。迄今为止,只有3%至5%的急性缺血性卒中患者接受tPA的治疗。在某种程度上,这可能与sICH的风险升高有关,以及由此产生的狭窄的治疗时间窗,以减少这些出血转化的并发症。因此,眼下的临床问题是如何增加对tPA的治疗时间窗、减少或消除脑出血的风险、并最终增加tPA的再灌注治疗的整体疗效。目前认为,rt-PA溶栓治疗发生sICH的危险因素如下:
    3.1  生物学因素  在局灶性脑缺血实验模型中,血管的基膜和细胞外基质的改变及微血管细胞之间的粘附和细胞外基质排列脱离,所以血液成分可以外渗。毛细血管通透性增加伴随着血浆成分流入脑组织内,与凝血酶激活起炎症反应。由于内皮细胞通透性增加,越来越多的介质增多,如血小板活化因子、α-肿瘤坏死因子和激肽等。此外,氧化损伤也可能会增加出血的风险。
    基质金属蛋白酶(MMP)是参与了sICH ,他们的激活部分导致血脑屏障(BBB)的破坏。MMPs是与锌结合的蛋白水解酶家族的代表,通常作用在细胞外基质的重塑上。不适当的激活可诱导神经血管单元(内皮细胞、星形胶质细胞和神经元)的基质蛋白水解。MMPs是由内皮细胞释放,在缺血炎症阶段利用IV型胶原和层粘连蛋白作为基板。在局部脑缺血的动物模型中,MMP-9的激活与BBB的通透性增加有关,而导致水肿的形成和出血性转化。
    在缺血事件期,MMP-2和MMP-9的释放能损害血管成分,尤其是Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白和层粘蛋白,从而改变了脑血管基膜。在人类,MMP-9的升高与缺血性卒中的严重性相关,和治疗前的MMP-9的水平是与溶栓后HT风险的一个独立预测因素。溶栓治疗前增加MMP-9水平有可能提高日常使用rt-PA治疗卒中的效益风险比。因此,rt-PA联合MMPs的非特异性的抑制剂能够降低sICH 的发生率而不削弱溶栓的效果。
    另外,血浆的细胞纤维连接蛋白(cFN)的升高反映了微血管损伤,被认为是比MMP-9的浓度更特异的t-PA相关sICH 的因素。
    有许多其他生物标志物是可以预测sICH 的风险。治疗前的内源性纤溶抑制剂的水平(纤溶酶原激活物抑制剂[PAI-1]和凝血酶激活纤溶抑制物[TAFI])可以预测rt-PA有关的sICH 。对相关溶栓后sICH 的机制的确切了解和生物标志物的作用有助于选择从这种治疗中受益的患者。
    3.2  延误的时间  已经证明更长的“进门到用药”时间是与sICH增加相关。但大多数研究在多元分析中没有确定溶栓治疗开始的时间作为sICH的一个独立危险因素。NINDS、ECASS和ATLANTIS研究的荟萃分析没有显示rt-PA的用药时间和脑血肿的风险之间独立相关。
    3.3  rt-PA溶栓药的剂量  溶栓药的剂量越高,sICH的发生率也较高,所以目前对rt-PA的剂量仅限于0.9毫克/千克体重,最大90毫克。
    3.4  年龄  年龄一直被发现为急性缺血性卒中溶栓后sICH的危险因素。在ECASS I研究中,年龄是脑实质血肿的唯一独立预测因素,年龄每增加10岁,其比值比为1.3。更高的出血风险与微血管病的进程的高发生率相关,特别是脑淀粉样血管病的老年患者和存在白质疏松的患者。在由Heuschmann等的研究中表明,sICH的比率随着年龄的增加,由年龄小于55岁的患者的4.9%到年龄75岁以上的患者的10.3%。一些欧洲国家,rt-PA是不推荐在年龄超过80岁的缺血性卒中患者中治疗。来自几个开放的应用rt-PA的研究的数据表明,老年人的sICH的风险与年轻的患者有相比性,特别是在CASES研究中表明,静脉注射rt-PA的利益风险比在仔细挑选的发病3小时内的老人卒中患者是有利的,本研究包含的年龄为80岁或以上的老年卒中患者,其sICH的比率为4.4%。
    3.5  基线卒中的严重程度  许多作者显示基线卒中严重程度在溶栓后的出血风险的重要性。在NINDS研究中,基线NIHSS评分为20的患者更容易有sICH的倾向,是NIHSS评分为5分的11倍。多中心tPA急性卒中调查研究还显示,NIHSS评分为ICH的一个独立的标志,NIHSS评分每增加一分的比值比为1.38。在这些结果的基础上,一些国家将NIHSS评分为25分设为rt-PA应用的禁忌。不同于NINDS的研究,Sylaja等在其报道中没有找到基线的神经功能缺损程度与sICH风险增加的明显相关。而且,ECASS I试验表明,入院时神经功能缺损程度代表了出血性转化的风险因素,而不是脑实质血肿。
    3.6  高血压  rt-PA相关的sICH的发生的另一个因素是在缺血性卒中后头24小时内的高血压。此数据是以在第一个24小时密切监测血压的重要性为基础得出的,象NINDS的研究中一样,应用控制高血压的严格治疗方案来减少出血风险。
    3.7  高血糖  众所周知,高血糖患者与血糖正常者相比,有更差的预后结果。实验和人的研究显示,高血糖是独立于卒中的严重程度、卒中类型或年龄以外的预测较高卒中死亡率的因素。这些数据表明,高血糖可通过加剧急性脑损害直接促成临床坏的结果。也有人认为,高血糖只是一个旁观者的现象,是对更严重卒中的儿茶酚胺为基础的应激反应,在这些患者中观察到对预后不佳上可能没有任何直接致病作用。另外几项研究表明基线血糖对溶栓后ICH风险的影响。在1999年发表的研究中,入院时血糖≥200毫克/分升的患者在t-PA治疗后sICH的比率为25%。在PROACT II研究中,治疗前的血糖超过200 mg/dl的患者有sICH的风险增加。高血糖相关性的ICH的机制不清楚。有许多动物实验证明,高血糖引起微血管病变以及血脑屏障的损害,导致脑梗塞的出血性转化。但Sylaja等没有发现糖尿病史是sICH的一个危险因素,尽管事实上许多糖尿病患者在卒中发病时血糖升高。这可能是基线血糖水平,而不是糖尿病本身可预测ICH。
    3.8  基线脑CT扫描有早期缺血改变  其作为HT的预测仍然有争论。ECASS I和ECASS II试验表明,溶栓前超过1/3MCA分布区的早期缺血改变的存在是HT的危险增高。有研究表明,sICH比率与CT上有这些征象的患者相比,增加4倍以上。相反,溶栓的其他研究表明,在CT扫描存在缺血性改变与卒中的严重程度相关,但不与ICH发生独立相关。人们关切早期缺血改变检测的敏感性和重复性,依赖于CT扫描质量和阅片者的经验。观察者间的重复性可根据阿尔伯塔卒中计划的早期CT分数(ASPECTS)评分通过标准化阅读CT扫描得到改善。
    3.9  脑白质疏松  最近的一项回顾性多中心研究评估脑白质疏松症在前循环卒中用rt-PA(静脉或IA)治疗的患者中是否是一种sICH的一个危险因素。所有的患者在溶栓前接受磁共振成像(MRI)的评价和作为统计分析。深部白质疏松分为无或轻度与中度或重度。sICH的比率在中重度脑白质疏松症患者明显高于无相关疏松症的患者(10.5%比3.8%; p< 0.005),比值比为2.9。在logistic回归分析(包括年龄、入院时NIHSS评分、及溶栓治疗的类型),脑白质疏松症仍然是一个独立危险因素。
    3.10  微出血  有无症状的微出血(可以看成是微血管病变的标记和淀粉样血管病仍然是一个有争议的主题)的缺血性卒中患者溶栓后脑出血风险的研究很少,在治疗前做T2*MRI序列来评估微出血的存在及其对脑出血的危险的影响。两个系列病例研究报道了溶栓治疗前T2*成像序列上有微出血的发生率分别为18%和16%。在这两个报道中,用rt-PA治疗的患者没有一例发生sICH。此外,在最近出版的570患者的汇总分析中,微出血的存在(86例检测到)不是溶栓后sICH的预测因素。这有限的数据不支持在治疗前将T2*序列上有几个微出血卒中患者从溶栓治疗中排除。
    表2为急性缺血性卒中rt-PA溶栓后sICH 的危险因素的汇总。
                           表2  急性缺血性卒中溶栓治疗后HT的危险因素
    临床因素
    生化标记物
    影像学改变
    溶栓剂(剂量、用药途径、时间窗、不同的溶栓剂)
    血糖升高
    CT上早期缺血改变
    卒中严重度
    红细胞增多
    基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应
    年龄
    基质金属蛋白酶升高
    腔梗的存在
    糖尿病史
    钙结合蛋白升高
    PWI上血流灌注少
    血压高
    早期纤维蛋白原降解凝血病
    血脑屏障破坏
    心衰史
    MRI上有微出血或白质疏松
    4  小结
    在临床实践中rt-PA对急性缺血性卒中的治疗是临床治疗方法中的巨大进步。其主要并发症-sICH涉及到个人统计学、临床、生物学、和血流动力学参数等多种因素的影响,目前对他们的了解仍不全面。识别sICH的危险因素将有助于改善溶栓病人的选择。此外,由于t-PA对血脑屏障通透性的影响,似乎t-PA本身对缺血性脑的有害作用上起重要角色,因此,发展t-PA的联合治疗和神经血管单元的完整性的保护剂可能是将来治疗的方向。
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