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难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略

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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2017-6-9 22:34:44 | 显示全部楼层 |阅读模式
    难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略
    来源:中华医学杂志
    作者:胡伏莲

    一、什么叫“难治性幽门螺杆菌感染”?

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)的治疗是临床医生最关注的临床问题。在当前H.pylori对常用抗生素耐药率越来越高,而根除率越来越低的状况下,目前的研究聚焦在如何提高H.pylori的根除率。因而如何挑战H.pylori耐药性和探索H.pylori治疗新路径成为了当前聚焦的热门研究课题。

    H.pylori感染处理的基本原则通常是按照“幽门螺杆菌处理共识意见”进行的。如何正确理解和合理运用共识对临床医生至关重要。由于“共识”具有高级别的循证医学证据,又得到多数专家的推荐和认可,所以对临床医生具有重要的指导作用,然而按照“共识”中方案治疗并非所有患者都能成功,这就说明了“共识”只符合较多的这部分人,并不涵盖所有人,所以就会出现一部分患者虽然按照“共识”来治疗,但还是反复失败,这些按“共识”治疗反复失败的患者可归属为“难治性幽门螺杆菌感染”。临床上常会遇见一些多次接受过疗程为14d的标准的四联治疗,但仍然反复失败的患者,这些患者中多数有明显消化不良和(或)肠道菌群失调。对这些“难治性幽门螺杆菌感染”患者如何实施个体化治疗尤其重要。

    如何对“难治性幽门螺杆菌感染”下一个定义呢?由于地区和个体差异会出现难治程度的不同,因此很难下一个确切定义,但整体而言必须遵循以下几个原则:

    (1)在1~2年内按“共识”中的"标准四联疗法"治疗失败至少3次以上(包括3次);

    (2)每次疗程10~14 d;

    (3)每次治疗都按“共识”要求完成全疗程;

    (4)治疗之前经过了胃镜检查,符合治疗适应证。

    对这些按“共识”方案治疗而反复失败的“难治性幽门螺杆菌感染”者应该怎么办?这时就应该改变治疗策略,根据患者的具体情况进行“个体化治疗”。“共识”与“个体化治疗”从字面看是两个不同概念,但之间却蕴藏着深刻的内在联系,如果理解或运用有误,可能会导致对患者处理的不当。

    二、“难治性幽门螺杆菌感染”的处理原则

    对“难治性幽门螺杆菌感染”,基本原则是必需实施“个体化治疗”。所谓“个体化治疗”是针对每一个体的具体情况辨证施治,以正确的方案,正确的时间,给予正确的治疗。“难治性幽门螺杆菌感染”必需遵照以下基本原则。

    1.首先选择不易产生耐药性或耐药率极低的敏感抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素。有连续10年的H.pylori耐药率监测显示,其中阿莫西林、呋喃唑酮、四环素耐药率都是很低的。阿莫西林是用于治疗H.pylori唯一的β内酰胺药物,其最小抑菌浓度(MIC)通常<0.03mg/L。β内酰胺类抗生素是通过抑制肽聚糖代谢的终末期而杀菌。细菌对β内酰胺类抗生素耐药是其合成β内酰胺酶,改变细胞膜对药物通透性或其结构,而H.pylori不是通过合成β内酰胺酶而产生耐药性的。

    2.对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素(一次治疗中含上述抗生素的任何两种)仍然失败者,于治疗之前推荐作药敏试验来指导选择敏感抗生素。利用药敏试验来监测各地区H. pylori的耐药率已有共识,但基于药敏试验在体内外存在高度不一致性、地区差异性以及可操作性等问题,所以利用药敏试验来指导个体治疗一直存在争议。即使在最新的Maastricht-Ⅴ共识中,专家推荐程度也是很低的,但是如果对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素仍然失败者,推荐药敏试验来选择敏感抗生素还是必需的。

    3.原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。对克拉霉素或左氧氟沙星,应用时必须根据当地H.pylori耐药监测情况选择。原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。

    4.有条件者推荐做H.pylori菌株分型测定,对高毒力菌株感染者和(或)高危人群的治疗有指导作用。

    5.中西医结合,“”、“证”整合,标本兼治。

    6.选择正确的治疗方案必须是在合适的时间内给予合适的患者治疗。

    7.密切观察随访,必须关注患者依从性。

    三、“难治性幽门螺杆菌感染”治疗的主要策略

    随着时代的变迁,H.pylori耐药性越来越高,而H.pylori根除率越来越低。H.pylori处理意见从1999年海南共识推荐的7d标准三联疗法,到2012年庐山共识上升到14d标准四联疗法。不到15年的时间,在经过几次“共识”更新之后,不仅摒弃了三联疗法,14d的四联疗法几乎已经成为了当今治疗H.pylori的“准则”,而且还在不断尝试加大某些抗生素剂量的研究。但随着剂量增加和疗程的延长,其副作用随之增加,这不能不是一件令人担心之事。所以最新的Maastricht-Ⅴ共识和多伦多的H.pylori处理共识都推荐的标准四联疗法或伴同疗法仍然为14d,并没有超过14d,对常用抗生素也没有增加剂量,即使失败,也难以增加抗生素的剂量和疗程,这就说明了单纯从抗生素剂量或疗程上下功夫都是有限的。

    如何提高H.pylori根除率?对“难治性幽门螺杆菌感染”怎样治疗?这是摆在临床医生面前的大问题。也是临床医生最关注的热门课题。

    1.挑战幽门螺杆菌耐药性,探索幽门螺杆菌治疗新路径

    H.pylori能够牢固地定植于胃黏膜是因该菌本身有许多黏附因子,而人类胃黏膜有相应的黏附受体,因而使其牢固定植于胃黏膜进行繁衍生殖。对于H.pylori感染的处理应该有两个基本策略:一是杀灭或抑制H.pylori生长,主要依靠抗生素;二是影响H.pylori定植,使其排出体外。另外,“探索H.pylori治疗新路径”不仅提高H.pylori根除率,而且能减少抗生素治疗中的不良反应,也是应对当前H.pylori耐药性的新手段。最近有许多关于抗生素以外的药物(包括中医中药、益生菌及胃黏膜保护剂等)对H.pylori感染的治疗研究。

    (1)在当今H.pylori耐药形式下,中医中药是一种新选择:

    近年的研究证明了中医中药在H.pylori根除治疗中具有一定地位与作用。已有基础研究证实某些中药单体在体外有抑菌或杀菌作用。也有许多临床研究证实三联或四联疗法联合中药可以明显提高H.pylori根除率,而且能减少三联或四联疗法的药物副作用。新近报道的、联合中药治疗对H.pylori治疗失败的患者也能取得一个理想的H.pylori根除率。上述研究中,三联或四联疗法的疗程均没有超过10 d,明显减少了抗生素用量,而且起到标本兼治。在当前H.pylori药耐药情况下,联合中药不愧为当前治疗H.pylori感染的新手段,但到底哪些中药最好,疗程及安全性如何?尚需进一步的研究和探索。

    (2)以菌制菌—益生菌对H.pylori的抑菌作用越来越受关注

    关于H.pylori感染的微生态治疗,近年来国内外已有大量关于益生菌对H.pylori有抑制或杀灭作用的研究报道,包括体外研究以及动物实验和临床试验。体外实验显示了多种益生菌对H.pylori有抑制作用,动物实验和临床研究显示了某些益生菌可以影响H.pylori胃内的定植,联合益生菌的三联疗法可以提高H.pylori的根除率等。但何种益生菌对H.pylori有效,其作用机制、疗程和用法等都还应深入探讨。

    (3)某些黏膜保护剂对H.pylori的治疗作用:

    黏膜保护剂不仅能俢复损伤的胃黏膜,缓解症状,而且某些黏膜保护剂还具有抑制和杀灭H.pylori的作用。有研究显示在三联疗法联合依卡倍特钠或聚普瑞锌能提高H.pylori根除率,而且还明显缓解症状,安全性好。

    (4)H.pylori治疗中注意事项:

    H.pylori治疗中的某些问题关系到治疗成败,除了H.pylori耐药性是导致其根除率下降的主要原因外,抑酸治疗是影响H.pylori治疗效果的重要因素。选用对CYP2C19代谢途径依赖较小的新型质子泵抑制剂(PPI),如雷贝拉唑、埃索美拉唑可以减少或避免CYP2C19基因多态性对H.pylori根除率的影响。患者依从性是容易被忽略的影响H.pylori根除的因素。还有一个要特别强调的重要问题是,在患者接受H.pylori根除治疗之前,不仅必须停用抗生素至少1个月,而且还必须停用所有对H.pylori有抑制作用的药物至少2周,包括PPI、H2受体抑制剂、铋剂以及所有对H.pylori有杀灭作用的中药,否则由于上述药物会使H.pylori发生球形变而导致H.pylori根除冶疗失败。

    2.个体化治疗是成功的关键

    (1)标本兼治,分阶段治疗的综合疗法:

    对难治性H.pylori感染者必需标本兼治,分阶段的综合疗法,包括中医中药、益生菌、黏膜保护剂等。新近报道1例2年内经过以标准四联的抗H.pylori治疗8次失败的难治性患者,在接受分阶段综合治疗后H.pylori根除成功。该患者有明显的消化道症状,因而先进入第一阶段(治疗前准备),以保护胃黏膜屏障和调整胃肠菌群入手;待症状缓解并停用任何药物至少2周后进入第二阶段(标准治疗),标准四联疗法仅10 d;然后进入第三阶段(巩固疗效),辅以中医治疗。患者不仅成功根除了H.pylori,随访半年症状持续缓解。分阶段的个体化治疗是对难治性患者成功根除H.pylori的关键,而且患者得到标本兼治。

    (2)个体化治疗是为将来实现精准医疗的必由之路:

    精准治疗核心是以个体化医疗为基础,通过基因组、蛋白质组等组学技术,进行特定疾病生物标志物的检测分析与鉴定,精确寻找疾病原因及治疗靶点,最终实现精准治疗的目的,以提高疾病预防与诊治水平及效益。对H.pylori的治疗必须是疗效最佳,而毒副作用必须是最低,同时判定该患者是否必须治疗,什么时机进行,什么药物最合适等,要以正确的方案、正确的时间用于正确的患者,甚至将来的研究还要包括H.pylori与胃内其他菌群的关系及H.pylori根除与胃内生态相互作用等。总之朝着对H.pylori精准治疗的目标而努力是一个宏伟目标。

    综上所述,对“难治性幽门螺杆菌感染”至少应该形成以下原则或者理念:

    ①按“共识”治疗反复失败者,可归属为“难治性幽门螺杆菌感染”。

    ②对“难治性幽门螺杆菌感染”,必须实行“个体化治疗”才是治疗成功的关键。

    ③“标本兼治,分阶段的综合疗法”是针对“难治性幽门螺杆菌感染”的重要策略。

    ④“幽门螺杆菌治疗新路径”不仅是提高H.pylori根除率和减少其治疗中副作用的重要手段,而且也是对H.pylori耐药性的挑战。

    ⑤朝着实现H.pylori精准治疗的宏伟目标而努力,乃是临床医生一个永恒的主题。

    文献来源: 中华医学杂志, 2017,97(10): 721-723.

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