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[儿科内科学] 遗传学心脏疾病概述

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发表于 2017-7-13 13:20:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
     在人类基因组计划后,伴随着二代测序技术的发展,测序费用下降、数据生成增长,美国、英国等国家先后发起全外显子组测序及10万人全基因组测序计划,在2.3%的UK 10K人群发现了29个可医学干预的突变位点,这些突变主要与心血管疾病有关。心血管精准医学意义重大,据估计,我国有超过4000万人患有因基因突变所致的心血管疾病,每年有超过50万人因心血管疾病而导致猝死。主要的遗传性心血管疾病包括个体水平的单基因遗传病(结构性心血管疾病、非结构性心血管疾病)及群体水平心血管疾病。常见遗传性心肌病包括肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)及致心律失常型右室心肌病(ARVC),遗传因素分别约占50%、20-35%、50%。马凡及相关主动脉病的致病基因已相对明确。长QT综合征60-80%的患者能够检测出致病基因突变,约有15-20%的患者致病基因不明。Circ Cardiovasc Genet. 2017 Apr;10(2). 该指南对于心肌病、心律失常等疾病的基因检测提供指导建议。目前检测方法包括一代测序、二代测序、array CGH、MLPA等多种方法学,每种方法学有自己的特点和适用范围,临床医生需结合实际需求选择。二代测序技术涉及Panel 测序、全外显子组或全基因组测序。分子诊断技术对产前诊断/筛查,疾病早期诊断、预测转归等阶段实现精准医学至关重要。

      中国医学科学院阜外医院周洲教授在第一届国际临床学及遗传咨询培训课程中就遗传性心血管病概述、遗传性心肌病、心律失常及主动脉疾病的分类及遗传学诊断进行了分享。心肌病是指在无冠心病或负荷异常的情况下,发生的心肌结构与功能的异常;包括肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy, HCM) ,扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy, DCM),致心律失常型右室心肌病(Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)、限制性心肌病(Restrictive cardiomyopathy, RCM)及左室致密化不全(Left ventricular noncompaction cardiomyopathy, LVNC),前三者发病率最高;心肌病临床转归不良,产生巨大的医疗及社会负担,是年轻人猝死的最常见原因。HCM的诊断主要通过超声新动图和核磁共振成像技术,但其病因多样,遗传因素约占50%,通常为常染色体隐形,主要由MYBPC3、MYH7、TNNT2等基因突变导致,临床表现差异大。2014年欧洲心脏病学会、2015年美国心脏协会/美国心脏病学院先后发表指南和科学声明,欧洲心脏病学会推荐对确诊或疑似HCM的患者进行基因筛查,以便在亲属中进行特异性致病位点的筛查,对尚无表型的携带者,应进行定期心脏检查并限制一定的体育运动;美国心脏协会对是否应参加竞技性体育运动提出声明。当前,HCM的管理除对临床表现进行治疗外,应预防并发症,高危亲属进行评估。扩张型心肌病(DCM)约占心肌病总数50%以上,发病率约为1/250,是心力衰竭和心源性猝死的重要原因之一。DCM的诊断主要依据超声心动图,遗传因素约占20-35%,通常为常染色体显性,基因突变以心肌肌小节和相邻的Z盘蛋白突变为主,存在各种其他通路上的蛋白突变,主要致病基因为TTN。美国心脏协会科学声明推荐在已找到DCM致病突变的先证者家族成员和相应的亲属中进行该特异性致病位点的筛查。致心律失常型右室心肌病(ARVC)约占心肌病总数的10-20%,发病率~1/1000-1/5000,年轻人和运动员中最常见的意外猝死原因。主要诊断依据是特征性ECG——心律失常和心内膜心肌活检,遗传因素约占50%,通常为常染色体显性,临床表现差异很大。美国心律学会和欧洲心脏节律学会也发表专家共识。

     遗传性心律失常是一组有潜在恶性的心律失常疾病,导致晕厥或猝死风险的遗传性疾病,大部分由参与调控心脏动作电位的离子通道基因突变引起。主要包括长QT综合征(LQTS)、Brugada 综合征(BrS)、儿茶酚胺能多态性室性心动过速(CPVT)、短QT综合征(SQTS)、进行性心脏传导系统疾病(PCCD)、特发性心室颤动(IVF)。长QT 综合征(LQTS )是QT间歇期延长的一类疾病,临床表现心律失常事件;心电图(ECG)异常,发病率1:2000, 40%遗传携带者ECG正常。LQTS的诊断标准要依据危险评分或相关基因的明确性致病突变等。目前LQTS分16个亚型,且在不断变化中,LQT1-3型占80%-90%。LQTS基因检测的专家建议对于有相关症状者作为I类推荐,无症状者作为IIb (可以考虑)。Brugada综合征(BrS) 发病率为1:2,000-1:500(世界范围内),多为常染色体显性遗传为主,临床表现室性纤维颤动、心脏骤停 (夜间多于白天), 晕厥,夜间痛苦样呼吸, 心悸, 和胸闷等。疑似BrS的诊断应结合临床症状及心电图。BrS致病基因目前已报道有24个相关基因,编码离子通道的基因或者相关蛋白;基因诊断率为30%-35%,SCN5A基因突变可解释20%-25%患者。BrS基因检测专家建议对推荐、可以使用、不推荐者进行了明确规范,并对生活方式和药物治疗进行了建议。儿茶酚胺介导的多形性室速(CPVT)相对患病率较低为1:10,000,最典型特征是运动和情绪应急诱发室性心律失常,2015年Eur Heart J.已发表专家共识。CPVT核心致病基因RYR2(20%-55%) 和 CALM1(<1%)(常染色体显性遗传),CASQ2 (2%-5%)和 TRDN(1%-2% )(常染色体隐形遗传)。短QT综合征(SQTS)根据基因可分为6种亚型,其确诊和基因检测可参照Eur Heart J. 2015;36:2793–867. Europace. 2011 Aug;13(8):1077-109. 等。

     主动脉疾病种类繁多,包括主动脉瘤疾病、主动脉夹层、主动脉炎等,病因复杂有先天性病因和遗传性因素及其它。遗传性主动脉病包括综合征型,如马凡综合征(MFS)、Loeys-Dietz综合征(LDS)、血管型Ehlers-Danlos综合征(vEDS)、动脉扭曲综合征(ATS)及非综合征型家族性胸主动脉瘤/夹层(FTAAD)。马凡综合征发病率为1:3000-1:5000,FBN1 是唯一的致病基因,除点突变外,也发生大片段重复/缺失。Loeys-Dietz 综合征(LDS)为常染色体显性遗传,致病基因包括TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2等。血管型Ehlers-Danlos综合征(vEDS)为常染色体显性遗传,COL3A1 是目前已知的唯一致病基因。非综合征型TAAD中,20%的患者具有明显的家族史,即FTAAD:常染色体显性遗传、外显度不高的单基因疾病,临床表型差异明显。主动脉疾病应进行早期基因诊断、及早干预,无症状家属进行致病基因筛查,为优生优育提供参考依据。国际上针对遗传性主动脉疾病的基因检测已十分成熟、稳定,并广泛应用于临床检测服务。
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